TACE联合索拉非尼或阿帕替尼治疗中晚期肝细胞癌

杨彦鸿，曹碧辉，陈德基

(广州医科大学附属第二医院微创介入科，广东 广州 510260)

图1 患者男，62岁，HCC A.造影示肝右叶紊乱血管团，见肿瘤染色； B.超选至肝右动脉，缓慢注入碘化油10 ml+洛铂40 mg混悬液、300～500 μm PVA适量栓塞，复查造影见原肿瘤染色消失，碘油沉积良好

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是世界癌症死亡三大病因之一[1-2]，约70%～85%的HCC患者确诊时已属中晚期[3]，中位生存时间仅3～4个月。TACE是中晚期HCC的有效治疗手段[4]，但亦存在局限，如血管栓塞不完全、栓塞后组织缺血缺氧及分泌大量生长因子[如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor， PDGF)][5]促进肿瘤复发、生长和转移。索拉非尼为治疗晚期HCC的一线靶向药物[6-8]。阿帕替尼是我国自主研发的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-2的亲和力高于索拉菲尼10倍[9]，对多种实体瘤显示出良好疗效[10]。本研究对比TACE联合索拉非尼或阿帕替尼治疗中晚期HCC临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年8月—2018年9月我院收治的73例中晚期HCC患者，根据治疗方法将其分为2组：A组32例接受TACE联合阿帕替尼治疗，男28例，女4例，年龄(48.1±13.0)岁；S组41例接受TACE联合索拉非尼治疗，男39例，女2例，年龄(52.0±11.0)岁。

纳入标准：病理确诊为HCC；巴塞罗那(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期B、C期；术前和随访期间影像学资料(CT/MRI)齐全；无TACE禁忌证，术后接受靶向药物治疗；患者体力状况ECOG评分≤1分；肝功能Child-Pugh分级A、B级；靶向药物用药时间及患者预计生存时间均≥3个月。排除标准：凝血功能障碍，国际标准化比率(international normalized ratio， INR)>1.7或血小板<20×103/L；癌栓完全堵塞门静脉主干，无侧支循环建立；随访期间停药超过1个月或更换靶向药物。

1.2 仪器与方法 采用Siemens AXIOM Artis dTA800 DSA机。对2组患者均行TACE。以2%利多卡因5 ml进行局部逐层浸润麻醉后，采用改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉，置入5F股动脉鞘，在0.032in超滑导丝引导下插入5F Yahino/RH导管至腹腔干后造影，明确肿瘤位置、血供情况及肝内有无肝动脉-门静脉瘘；之后采用同轴导管法引入微导管，根据肿瘤大小，以适量化学治疗药物(表柔比星20～40 mg、洛泊20～40 mg)与碘化油混悬液对肿瘤血管进行栓塞，待肿瘤血管床饱和及病灶周边门静脉分支碘化油瘀滞，再缓慢注入300～500 μm PVA微粒至血流停止(图1)。术后3天给予阿帕替尼(A组)或索拉非尼(S组)口服，至肿瘤进展、患者死亡或药物不良反应不可耐受；期间如出现≥3级不良事件(adverse events， AE)或患者不能耐受，则调整剂量或暂停给药，停药时间不超过2周、次数不超过2次。

1.3 疗效及安全性评估 于治疗1、3、6、12个月时，根据修改后实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)1.1[11]评估疗效，分别记为完全缓解(complete response， CR)、部分缓解(partial response, PR)、稳定(stable disease, SD)或进展(progressive disease， PD)，计算肿瘤客观缓解率(object response rate， ORR)及疾病控制率(disease control rate， DCR)。ORR=(CR+PR)/总例数×100%，DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。根据常见不良事件评价标准(common terminology criteria for adverse events，CTC-AE)4.03[12]评价2组AE。随访至2018年12月31日，统计2组患者疾病进展时间(time to progression， TTP)及无疾病进展率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示， 采用随机样

本t检验进行组间比较，χ2检验比较计数资料。以Fisher精确检验比较2组DCR、ORR，χ2检验比较2组TTP与AE。以Kaplan-Meier法绘制TTP曲线，对2组比较及亚组分析采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组患者性别、年龄、伴发乙型病毒性肝炎(乙肝)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)水平、Child-Pugh分级、ECOG评分、BCLC分期、肝内血管侵犯、远处转移、药物治疗时间及TACE次数差异均无统计学意义 (P均>0.05)，见表1。

A组32例中，12例治疗过程中阿帕替尼无剂量调整(12/32，37.50%)，维持剂量(434.09±133.97)mg/d； 20例(20/32，62.50%)调整剂量，起始剂量(619.08±203.87)mg/d，调整后维持剂量(293.09±166.45)mg/d。S组41例中，35例(35/41，85.37%)索拉非尼无剂量调整，维持剂量(707.79±169.35)mg/d；6例(6/41，14.63%)调整剂量，起始剂量800 mg/d，调整后维持剂量(531.03±96.75)mg/d。

2.1 2组DCR、ORR比较 治疗1、3、6、12个月时，2组DCR、ORR差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

2.2 2组AE比较 调整剂量前，A组AE少于S组(χ2=29.60，P<0.01)；调整剂量后，2组AE差异无统计学意义(χ2=1.66，P=0.20)。A组调整剂量前后AE差异有统计学意义(χ2=24.91，P<0.01)，S组差异无统计学意义(χ2=3.13，P=0.08)。见表3。

A组20例调整剂量，调整时间为服药(5.86±2.05)周时，主要原因包括出现手足综合征(11/20，55.00%)、腹痛(5/20，25.00%)、食欲减退(4/20，20.00%)等；其中9例停药，停药时间为服药 (14.22±2.32)周时，原因为出现蛋白尿(2/9，22.22%)及腹痛(2/9，22.22%)。S组6例调整剂量，调整时间为服药(7.74±4.03)周时，主要原因为手足综合征(3/6，50.00%)、蛋白尿(2/6，33.33%)；未出现停药病例。

2.3 2组TTP比较 截止至2018年12月31日，A组22例(22/32，68.75%)、S组29例(29/41，70.73%)PD。A组中位TTP(median TPP， mTTP)4.80(3.00,6.00)个月，S组6.00(3.00,7.00)个月；A组治疗6、12、18个月时无疾病进展率分别为31.25%(10/32)、6.25%(2/32)、3.13%(1/32)，S组分别为39.02%(16/41)、19.51%(8/41)、9.76%(4/41)，组间差异有统计学意义(χ2=5.18，P=0.02)，见图2。

A组中，无剂量调整者与调整剂量者mTTP分别为8.00(3.00,9.23)个月和3.80(2.50,4.80)个月；无剂量调整者治疗后6、12、18个月无疾病进展率分别为58.33%(7/12)、8.33%(1/12)、8.33%(1/12)，调整剂量者分别为25.00%(5/20)、0、0，二者差异有统计学差异(χ2=3.91，P=0.04)，见图3。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者治疗1、3、6、12个月时DCR、ORR比较[%(例)]

表3 2组患者剂量调整前后AE首发时间及级别

A组TACE≥3次22例、<3次10例，mTTP分别为6.00(3.80，10.50)个月、3.00(2.50,4.80)个月；TACE≥3次者治疗6、12、18个月时无疾病进展率分别为45.45%(10/22)、9.09%(2/22)、4.55%(1/22)，<3次者分别为10.00%(1/10)、0、0，二者差异有统计学意义(χ2=6.96，P<0.01)，见图4。

S组21例靶向药物治疗时间≥11个月、20例<11个月，mTPP分别为11.80(6.20,12.00)个月、4.40(3.00,6.00)个月；治疗时间≥11个月者治疗6、12、18个月时无疾病进展率分别为66.67%(14/21)、38.10%(8/21)、23.81%(5/21)，<11个月者分别为15.00%(3/20)、0、0，差异有统计学意义(χ2=14.89，P<0.01)，见图5。

3 讨论

治疗中晚期HCC的主要方法包括TACE、全身系统治疗(如索拉非尼或FOLFOX4化疗)及放射治疗等[13]。TACE联合索拉非尼可延长晚期HCC患者TTP[14]，而TACE联合阿帕替尼相比单纯TACE可显著延长HCC患者TTP[15]，均可使晚期HCC患者受益，但相关对比研究较少。

本研究对比TACE联合索拉非尼或阿帕替尼治疗中晚期HCC的临床效果，发现治疗1、3、6、12个月时2组DCR、ORR差异均无统计学意义。2种靶向药物推荐剂量存在差异(索拉非尼800 mg/d，阿帕替尼 850 mg/d)，临床医师通常根据Child-Pugh分级、ECOG评分、BMI以及有无基础疾病等决定给药剂量。本研究S组无剂量调整者维持剂量为(707.79±169.35)mg/d，有剂量调整者为(531.03±96.75)mg/d；A组无剂量调整者维持剂量为(434.09±133.97)mg/d，剂量调整者为(293.09±166.45)mg/d，实际剂量均远低于推荐剂量，且未达到最佳预期效果。

本研究S组mTTP为6.00个月，高于A组(4.80个月),但低于Chung等[16]报道的mTTP为9.3个月，可能与样本量不同有关：Chung等[16]的样本量更大 (n=151)，且其中98.01%(148例)患者BCLC分期在B期及以上，而本研究S组均为BCLC分期C期患者。A组mTTP为4.80个月，与一项队列研究[17]的mTTP相近(4.2个月)。A组20例因不能耐受药物3/4级AE而调整剂量，其mTTP低于无剂量调整者(3.80个月vs 8.00个月)，提示阿帕替尼具有剂量依赖性[18]；而适当增加TACE次数亦有助于延长TTP。S组靶向药物治疗时间亚组分析结果显示，未出现耐药情况下，靶向药物治疗时间越长，患者获益越大。

TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC患者的安全性好于TACE联合阿帕替尼，可能因为阿帕替尼具有更高的VEGF受体结合活性[19]，其毒副反应与VEGF信号通路受抑有关。本研究A组手足综合征、高血压、蛋白尿及大便潜血阳性发生率较高，且3/4级AE发生率高(45/120,37.50%)；S组常见AE为手足综合征、高血压及腹泻，3/4级AE(11/128,8.59%)发生率低于A组。A组3/4级AE发生率高于S组，且首发时间早于S组。调整剂量后，A组3/4级AE明显减少，S组较调整前3/4级AE稍减少，2组AE差异无统计学意义。A组剂量调整前后AE差异有统计学意义，S组差异无统计学意义。

综上所述，TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC效果好于TACE联合阿帕替尼，且安全性更优。但本研究为单中心研究，样本量少、观察时间短，未进行总生存分析，尚需进一步完善。