不同年龄阶段重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者睡眠脑电波特征研究

莫建明，徐平，唐安珏，李为，宋卫东

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）导致的睡眠片段化以及夜间低氧是降低睡眠质量、引起大脑功能障碍的主要原因［1-2］，其直接影响机体的记忆力及注意力，从而降低工作、学习效率，甚至影响人们的正常生活［3-4］。睡眠纺锤波是非快速眼动睡眠（NREM）期的主要组成部分，参与外界干扰感觉信号的处理，抑制侵入性刺激，从而保持NREM期睡眠的连续性［5］。另外，睡眠纺锤波在睡眠相关的脑功能中发挥了重要作用，如记忆的巩固和学习认知过程［6］，因此被作为OSAHS患者脑功能障碍的敏感性电生理指标［7-8］。

既往研究显示，快波（≥ 12 Hz）和慢波（＜12 Hz）在睡眠中具有不同的功能特性，均参与大脑功能的学习和记忆，其中以θ波（4.0～8.0 Hz）和 α 波（8.1～12.0 Hz）的作用最为显著［9-10］。另外快波睡眠期，即快速眼动睡眠（REM）期时间长短与人体的学习记忆巩固关系密切。既往研究表明，REM期睡眠时间随年龄的增长而缩短，新生儿的REM期睡眠时间约占睡眠总时间的50%，而青春期后趋于稳定，约占睡眠总时间的20%［11］。最近的研究结果表明，睡眠纺锤波与REM期睡眠时间的改变可能与各种脑功能障碍有关，如年龄相关的变化、精神疾病以及OSAHS等［11-12］。

OSAHS是一种常见的睡眠障碍，在肥胖人群和年长人群中更为常见。年长患者更容易出现睡眠结构的变化和认知功能下降。因此，本研究对67例确诊重度OSAHS的年轻患者（18～40岁，n=34）和年长患者（41～65岁，n=33）的睡眠脑电波（EEG）进行分析，选取θ波、α波以及REM期睡眠时间为对比指标，以此了解两组患者脑电生理指标的差异，进一步为大脑可塑性变化提供重要信息，指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 研究标准 纳入标准：（1）经多导睡眠监测系统（PSG）进行整晚连续监测（睡眠总时间≥7 h），参照中华医学会《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》［13］，符合重度OSAHS伴夜间重度低氧血症〔呼吸暂停低通气指数（AHI）≥30次/h，血氧饱和度（SpO2≤8%）〕的诊断标准；（2）年龄18～65岁；（3）精神行为能力正常。排除标准：（1）合并其他睡眠障碍疾病；（2）合并慢性或严重心肺疾病；（3）合并焦虑抑郁症、脑血管疾病、痴呆或精神障碍性疾病；（4）接受过持续正压通气（CPAP）或手术治疗；（5）服用精神类及镇静类药物；（6）有吸烟史、酗酒史。

1.2 一般资料 选取2017年6月—2018年3月在北京大学深圳医院睡眠呼吸障碍疾病诊疗中心确诊的67例重度OSAHS患者。依据我国最新的年龄划分标准［14］将患者分为年轻组（18～40岁，n=34）和年长组（41～65岁，n=33）。年轻组中男32例，女2例；年长组中男33例，女0例。本研究已通过北京大学深圳医院伦理委员会审核，患者均对本研究知情同意。

1.3 方法

1.3.1 睡眠相关数据和脑电信号采集及预处理根据国际10/20系统安装头皮电极，使用澳大利亚Compumedics E-Series多导睡眠监测系统采集睡眠相关数据，包括NREM期和REM期睡眠时间、AHI、夜间最低SpO2（LSpO2）和睡眠有效率。采集脑电信号时，电极与头皮之间电阻＜4 Ω，滤波频率范围为0.3～70.0 Hz。优先选取中央区C4通路信号分析，如果C4通路信号缺失或信号质量欠佳，则选取中央区C3信号通路代替。根据睡眠分期，分别于NREM期（N1、N2、N3）各取10段（10 s/段）的脑电频率进行分析。脑电信号经监测系统分析软件去除眼电、肌电及心电的干扰，并使用50 Hz陷波器滤除工频干扰。

本研究价值：

（1）本研究应用快速傅里叶变换（FFT）分别计算及转换各睡眠脑电波（EEG）的频率，使常规的脑电波检测结果从图形转化成数字，方便临床进行数据收集及统计分析，并提出了脑电能量密度这一个可比较的量化指标，这在国内外均属于较新的试验方法。

（2）莫建明等研究结果显示，重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）的年轻患者与年长患者的EEG存在明显差异，年长患者N1期、N2期睡眠时间较长，而N3、快速眼动睡眠（REM）期睡眠时间较短；与年轻患者相比，年长患者NREM期的δ波、N3期的θ波和α波均减少，而NREM期的β波却明显增加。这些EEG的改变导致了重度OSAHS的年长患者深睡眠时间减少，而浅睡眠时间增加，外界的刺激及间歇性低氧更容易导致觉醒，直接导致睡眠片段化增加。

（3）本研究为回顾性研究，其存在固有的局限性，例如OSAHS患病时间的影响因素没有排除。但是，OSAHS的患病时间不会显著影响目前的研究结果，因为本研究中分析的所有数据是用于诊断的基线评估。而OSAHS的患病时间对神经突触可塑性的影响将会是本课题组后续研究的一个主题。

1.3.2 脑电能量密度计算 根据脑电频率范围，选取δ 波（0.5～4.0 Hz）、θ 波（4.0～8.0 Hz）、α 波（8.0～12.0 Hz）和 β 波（12.0～30.0 Hz）作为分析指标，应用快速傅里叶变换（FFT）分别计算两组患者在NREM期的脑电能量密度［15-16］。

1.4 观察指标 比较两组患者年龄、AHI、LSpO2、睡眠有效率，N1期、N2期、N3期、REM期睡眠时间占总睡眠时间百分比，NREM期各波脑电能量密度，并分析两组患者NREM期各波脑电能量密度、REM期睡眠时间和睡眠有效率与AHI的相关性。其中NREM期各波脑电能量密度为N1期、N2期、N3期各波脑电能量密度之和。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者年龄、AHI、LSpO2、睡眠有效率及N1期、N2期、N3期、REM期睡眠时间占总睡眠时间百分比比较 两组患者AHI、LSpO2、睡眠有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；年长组患者年龄及N1期、N2期睡眠时间占总睡眠时间百分比大于年轻组，年长组患者N3期、REM期睡眠时间占总睡眠时间百分比小于年轻组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 两组患者NREM期各波脑电能量密度比较 年长组患者N1期、N2期、N3期δ波脑电能量密度均低于年轻组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者N1期、N2期θ波脑电能量密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；年长组患者N3期θ波脑电能量密度低于年轻组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者N1期α波脑电能量密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；年长组患者N2期、N3期α波脑电能量密度低于年轻组，差异有统计学意义（P＜0.05）。年长组患者N1期、N2期、N3期β波脑电能量密度均高于年轻组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 分析两组患者NREM期各波脑电能量密度、REM期睡眠时间和睡眠有效率与AHI的相关性 年轻组患者REM期睡眠时间为（66.3±5.2）min，年长组患者为（49.1±3.7）min。年轻组患者NREM期δ波、θ波、α波脑电能量密度及REM期睡眠时间、睡眠有效率与AHI呈负相关（P＜0.05）；年轻组患者NREM期β波脑电能量密度与AHI无直线相关关系（P＞0.05）。年长组患者NREM期各波脑电能量密度、REM期睡眠时间和睡眠有效率与AHI无直线相关关系（P＞0.05，见表3）。

3 讨论

人体睡眠主要由W期、NREM期和REM期组成，其中REM期约占总睡眠时间的20%，而NREM期又分为N1、N2和N3期，其中N1占总睡眠时间的5%～10%，N2占 50%～60%，N3占 15%～20%［17］。 所 以， 正 常人的睡眠时间N1最短，N2最长，而N3和REM期相近。本研究观察了年轻和年长的重度OSAHS患者睡眠EEG的特征差异，从表1中可以发现，在AHI和夜间LSpO2相似的情况下，年轻组患者的睡眠结构分期（N1＜N3≈REM＜N2）较年长组的睡眠结构分期（N3≈REM＜N1＜N2）更接近正常人群。年长组患者N1、N2期睡眠时间长于年轻组，年长组患者N3、REM期睡眠时间短于年轻组，表明年长组患者N1期和N2期睡眠时间增加明显，相对应的N3期和REM期睡眠时间明显减少，说明重度OSAHS的年长患者深睡眠减少，而浅睡眠增加，对外界的刺激及低氧更容易引起反应，导致觉醒。因此笔者推断，随着年龄的增大，重度OSAHS患者更容易合并入睡困难和更难维持整晚睡眠。

表3 两组患者NREM期各波脑电能量密度、REM期睡眠时间和睡眠有效率与AHI的相关性Table 3 Correlation of brain energy density of NREM stage，REM stage，sleep efficiency with AHI between two groups of patients

通过比较C4/C3通路的脑电能量密度，本研究发现年轻组患者δ波、θ波和α波在NREM期，特别是在N2、N3期，均较年长组要明显活跃，而年长组的β波在NREM期明显增加，说明随着患者年龄的增大，重度OSAHS对NREM抑制更为明显。相对于年长组患者，重度OSAHS对年轻组患者脑电能量密度和睡眠分期的影响较少。国内外相关研究显示，年长患者NREM期的β波活动增加，而δ波活动相对减少［15，18-19］，本研究结果与之一致。

本研究还发现，年轻组患者NREM期δ波、θ波、α波脑电能量密度和REM期睡眠时间及睡眠有效率均与AHI呈负相关，但年长组患者的上述指标与AHI则无直线相关关系。这可能因为OSAHS更容易引起年长患者机体的体液和神经内分泌反应，使组织细胞代谢异常，导致脑血管内皮损伤和脑神经细胞形态、结构发生变化［20-21］，形成多因素参与的大脑功能障碍，而并非单一的睡眠片段化影响。既往研究表明，REM期睡眠在学习过程起巩固记忆作用，而NREM期的θ波和α波在大脑的认知功能方面具有重要影响［22］。本研究结果说明了年长的重度OSAHS患者更容易发生睡眠片段化，而频繁的睡眠片段化可导致微觉醒及浅睡眠的增加，抑制了NREM期的θ波和α波形成，同时导致REM期睡眠时间减少。因此，越严重的OSAHS对大脑学习记忆认知功能损害越明显，从而更容易发生痴呆。

另外，现已知道睡眠纺锤波与大脑神经突触改变和长时程增强作用有关。在额叶皮质区占主导地位的是慢波（＜12.0 Hz），其起源于内侧额叶区域，与额上回的激活有关。相比之下，快波（≥12.0 Hz）占主导地位的是在中央区和顶区，其起源于楔前叶区域，并与海马的激活有关。而内侧额叶皮质则是参与感觉和运动处理的脑区。国内外一些研究已经证实了NREM和认知表现之间的关联，而REM则在视觉运动和动作序列的学习过程中起巩固作用［23-24］。大脑功能损害是OSAHS最主要的并发症之一，严重的睡眠呼吸事件和夜间低氧，可导致患者学习效率减退、记忆力下降甚至认知功能障碍。本研究发现，年轻组患者NREM期（δ波、θ波和α波）脑电能量密度、REM期睡眠时间，均与AHI呈负相关，可能是由于OSAHS的睡眠片段化激活了大脑可塑性代偿机制，使损害处于大脑的代偿范围。而年长患者由于随年龄的增长神经突触可塑性降低，使大脑代偿能力下降，因此，大脑对OSAHS引起的睡眠结构改变未能做出足够的代偿反应。此外，年长患者神经突触可塑性的下降，也可能是由于其与年轻患者相比，OSAHS患病时间相对较长。因为OSAHS可引起大脑功能异常，如脑血管功能障碍影响大脑的可塑性。

表1 两组患者年龄、AHI、LSpO2、睡眠有效率及N1期、N2期、N3期、REM期睡眠时间占总睡眠时间百分比比较（x±s）Table 1 Comparison of mean age，AHI，LSpO2，sleep efficiency，and percentages of sleep time during N1，N2，N3，and REM stage in the total sleep time between two groups of patients

表2 两组患者NREM期各波脑电能量密度比较（x±s，μV2/Hz）Table 2 Comparison of EEG energy density in NREM stage between two groups of patients

综上所述，重度OSAHS年长患者N1期、N2期睡眠时间较长，而N3期、REM期睡眠时间较短；且其NREM期δ波脑电能量密度较低，N3期θ波和α波脑电能量密度也较年轻患者低，而NREM期β波脑电能量密度却明显增加。通过这些EEG数据，本研究认为重度OSAHS年长患者深睡眠时间减少，而浅睡眠时间增加，外界的刺激及间歇性低氧更容易导致觉醒，直接导致睡眠片段化增加。另外，年轻组患者NREM期δ波、θ波、α波脑电能量密度和REM期睡眠时间及睡眠有效率均与AHI呈负相关，但年长患者的上述指标与AHI则无直线相关关系。由此，本研究认为OSAHS对年轻患者大脑损害的可逆性更强，通过治疗降低AHI，可以更有效地改善甚至逆转大脑功能障碍。相对而言，年长患者则更容易合并认知功能障碍，因为其大脑代偿能力的降低可能部分反映在OSAHS的严重程度（AHI）、NREM期的脑电能量（δ波、θ波和α波）。因此，随着患者年龄增大，OSAHS的治疗效果变差，所以早期发现及治疗尤为重要。此外，本研究结果部分支持了睡眠纺锤波可能是OSAHS患者脑突触可塑性的神经生理学标志。

作者贡献：莫建明进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献收集与整理，撰写论文；李为进行资料收集、整理；唐安珏、宋卫东进行论文的修订，英文的修订；徐平负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。