十堰市1971-2018年流行性脑脊髓膜炎流行特征和脑膜炎奈瑟菌菌群变迁趋势分析

高景枝，何 飞，吴良侨，宋晓佳，刘海波，张雅婷，杨红梅，吕 静△

(1.湖北省十堰市疾病预防控制中心监测检验科,湖北十堰 442000；2.湖北省疾病预防控制中心卫生检验检测研究所,湖北武汉 430079)

流行性脑脊髓膜炎(以下简称“流脑”)是由脑膜炎奈瑟菌(Nm)引起的经呼吸道传播所致的一种化脓性脑膜炎，多见于冬春季，发病以隐性感染为主，儿童发病率较高[1-2]。Nm按表面特异性荚膜多糖抗原分共有12个亚群，流脑主要由A、B、C、W、Y和X血清菌群引起，其中A、B、C群占病例的90%[1-4]。20世纪至21世纪初，我国一直以A群Nm引起的流脑为主，但是在2003年，安徽省发生C群流脑暴发[3-6]，湖北省2007年开始分离到C群病例菌株株[7]，随后，出现的病例多是B群和C群[8-9]。十堰市作为国家级流脑监测点之一，自1985年开始开展流脑监测工作至今，为本市流脑疫情控制提供了真实可靠的数据资料[10-11]。2008年以来十堰市出现的流脑病例都为B群，但是十堰市健康人群携带的Nm菌株情况仍然未知。本研究拟从流行病学的角度对十堰市1971-2018年流脑疫情概况，1995-2018年的发病特点和2008-2018年健康人群Nm携带情况进行分析，旨在了解流脑的流行特征和Nm菌群变迁趋势，为十堰市流脑防治及疫苗的免疫策略提供依据。

1 资料与方法

1.1流脑疫情资料 来源于《十堰市疫情资料汇编》(1971-2003年)和中国疾病预防控制信息系统(2004-2018年)。

1.2人口资料 来源于湖北省统计年鉴。

1.3菌株资料 来源于十堰市2008-2018年流脑监测结果。

1.4统计学处理 采用Excel软件对数据进行描述性统计。

2 结 果

2.1病例监测

2.1.1疫情概况 1971-2018年，十堰市共报告流脑病例15 952例，其中死亡1 146例，总的病死率为7.18%(1 146/15 952)，1971-2018年的病死率波动较大，与发病例数之间没有明显相关性，2005年以后没有报告死亡病例。1971-2018年发病率波动于每10万人0～217.31例之间，年平均发病率每10万人11.61例，其中1976-1980年和1984-1987年大于每10万人10例，其余年份发病率均低于每10万人10例，1995年以后的年份发病率均低于每10万人1例，见表1。

1971-2018年一共经历了两次流行高峰，均发生在1995年以前，发病率最高年份区间为1977-1979年(每10万人82.82～103.75例)，其中1978年达到峰值(每10万人217.31例)，该时期为十堰市流脑疫情经历的第一次流行高峰；1983-1987年再次经历了一次小的流行，发病率仅在每10万人8.24～17.40例的范围内，1984年发病率达到最高值每10万人17.40例，此为第二次流行高峰，见图1。

表1 十堰市1971-2018年流脑发病数及病死数

续表1 十堰市1971-2018年流脑发病数及病死数

注：a表示发病率为发病例数/当年的人口数；b表示该项为1971-2018年的平均发病率，即发病率之和除以48年；c表示该项为总的病死数除以发病数计算所得；/表示该项无数据

90年代，在免疫程序上，建议6月龄至2岁婴幼儿及7岁儿童为每年接种对象，从1986年全面进行流脑菌苗接种后，年发病率有明显下降，全市范围内未再出现暴发流行，流行周期已不明显，流脑疫情得到有效控制，流脑发病率徘徊在历史低位。

1971-1994年期间十堰市共报告流脑病例15 774例，死亡病例1 132例；自1995年后到2018年，流脑报告病例和死亡病例急剧减少，报告流脑病例178例，死亡病例14例，其中2008-2018年仅2008、2011和2017年各报告病例1例(经实验室确证为B群)且无死亡病例。

图1 十堰市1971-2018年流脑发病数及病死率

2.1.2人群分布 1995-2018年，发病人群以20岁以下年龄段人群为主，0～20岁病例占全部病例的88.76%(158/178)，其中10～15岁年龄组病例数最多(n=49)；死亡病例除40～45岁年龄组有2例以外，全部为15岁以下年龄段人群，见图2。发病病例的男女性别比为2.12∶1(121/57)，死亡病例的男女性别比为3.67:1(11/3)，见表1。

图2 十堰市1995-2018年流脑发病和死亡病例年龄分布

图3 十堰市1995-2018年流脑发病和死亡病例月份分布

2.1.3时间分布 1995-2018年期间共报告流脑病例148例，占全部病例的83.15%(148/178)，集中发病时间主要在12月至次年4月，也就是冬、春季，从11月份开始上升直至第二年的3、4月份达到峰值，然后开始下降，到5月份发病数降至低位。见图3。

2.1.4地区分布 1995-2018年病例主要分布在十堰市郧西县(n=50)和房县(n=44)，其次为竹山县(n=24)，占全市病例的66.29%(118/178)，见图4。

图4 十堰市1995-2018年流脑发病病例地区分布

2.1.5职业分布 1995-2018年发病病例职业主要为散居儿童和学生，占发病总数的78.09%(139/178)，在死亡病例中这两个职业占71.43%(10/14)，见表2。

表2 十堰市1995-2018年流脑发病病例和死亡病例职业分布

2.2健康人群携带菌群监测

2.2.1健康人群菌群分布 2007年后由于流脑疫苗的广泛使用和国家扩大免疫规划，报告病例数大大减少，且十堰市报告的病例为B群，流行性血清群发生改变，因此依托健康人群Nm菌株监测来调查十堰市流行性血清群的变迁趋势。2008-2018年共采集健康人群标本2 818人份，阳性93人份，总带菌阳性率为3.30%。自2008年起，不同年份人群带菌阳性率在1.18%～5.45%之间，其中，2009年检出的阳性率最高为5.45%，2018年最低为1.18%。分离得到的菌株中B群48株，不可分群29株，C群13株，W群3株，构成比分别为51.61%、31.18%、13.98%和3.22%,见表3。

表3 十堰市2008-2018年健康人群Nm菌株菌群分布

续表3 十堰市2008-2018年健康人群Nm菌株菌群分布

注：-表示该项无数据

2.2.2分子分型 选取55株流脑菌株开展PFGE分型,可以分为46种不同PFGE型别。17株流脑菌株MLST分型分为12种ST型[15],其中有3株B群和1株C群归入高致病性克隆群CC-4821，见图5。

图5 十堰市17株Nm序列型与全球8个高致病克隆群的相关性分析

3 讨 论

20世纪70至90年代，十堰市的流脑疫情出现过周期性的流行，但是自1985年底，十堰市开始接种A群流脑多糖疫苗，流脑发病呈逐年下降趋势，周期性流行格局被打破，疫情得到有效控制[10]。2008年底实施扩大国家免疫规划，将A群流脑多糖疫苗纳入免疫规划，近10年(2009-2018年)本地流脑发病率徘徊于历史低位，仅2011年郧西1例和2017年丹江口1例流脑病例报告，其余8年均无流脑病例报告，充分证明了应用A群流脑疫苗和A+C结合疫苗控制流脑成效显著。

根据监测数据，冬春季(12月至次年4月)是发病高峰期；病例集中在20岁以下年龄段人群，这与其他省份监测数据(15岁以下)存在一定的差异[12]，且病例主要是散居儿童和学生，主要分布于免疫规划工作较薄弱地区(郧西县、房县和竹山县)，提示需要加强这些地区的免疫规划工作。本地未能分离到病例和密切接触者菌株，这可能与临床病例的实验室诊断多是基于分子生物学手段相关并且可能与当地流脑发病后用药相关，后期应加强对临床菌株的分离工作，以便更好地拿到第一手的菌株资源，从而更加全面的掌握该地区流脑病情。

在十堰市，健康人群携带的Nm菌株主要是B群(51.61%)，与全国和全省的监测结果一致[13-15]，说明B群已经成为该地区的优势菌群，且近10年该地区报告的病例亦由B群引起，提示B群成为主要致病菌群，因此需要对B群引起重视，鉴于目前我国尚无有效的B群流脑疫苗问世，应加强病例监测，做到早发现、早诊断、早报告、早隔离和早治疗，同时以国家流脑监测点为依托积极开展健康人群流脑带菌率调查，掌握流脑菌株在人群中的流行状况，在一定程度上对流脑的预防与控制提供指导。不可分群的Nm菌株(31.18%)占比仅次于B群，据报道目前不可分群的Nm菌株致病在中国出现[17]，因此不可分群的Nm菌株也是不可忽视的。虽然湖北省至今未出现W群病例，但鉴于周边的湖南省[12]、安徽省[18]、江西省[19]、河南省[20]等皆有W群病例报道，且该地有3个监测年度出现了W群菌株，应该予以高度重视，仍需积极推广ACYW四价流脑疫苗和A+C结合疫苗的接种。

4 结 论

1971-2018年十堰市经历两次流行期，均发生在20世纪70至90年代(1976-1979年和1984-1986年)，此后十堰市流脑年发病率保持较低水平，疫情得到有效控制；1995-2018年发病和死亡病例集中在0～20岁人群，冬春季为高发季节，发病与死亡病例数男生均多于女生；2008-2018年健康人群Nm总带菌阳性率为3.30%，共分离得到93株Nm菌株(B群48株，不可分群29株，C群13株，W群3株)。