整合素α2基因807位点基因多态与缺血性脑卒中的相关性的Meta分析▲

杨锡彤 徐弘扬 马 蓉 王光明

(大理大学第一附属医院1 基因检测中心，2 神经内科，云南省大理市 671000，电子邮箱：836826492@qq.com)

缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率及高复发率等特点[1]。全球每年新增的缺血性脑卒中患者约为1 500万，其中死亡者占20%，而失去自理能力者比例高达50%[2]。缺血性脑卒中是一种多因素导致的神经系统疾病，而流行病学研究表明其发生与遗传因素有较大的关系[3]。因此，探索缺血性脑卒中的遗传易感因素有助于筛查高危人群，从而达到一级预防的效果。

整合素是一种以二聚体形式存在于细胞表面的受体，由α和β亚基构成，其能联系细胞外基质和调控胞内的细胞支架与信号转导，从而调控细胞的黏附、生存、分化、生长和迁移[4]。目前发现人体内至少存在25种整合素，其中整合素α2是整合素家族重要的成员，其在血小板黏附、聚集及动脉粥样硬化性疾病形成中起重要作用[5]。整合素α2基因807位点(C或T)和873位点(G或A)存在多态性，与冠心病、动脉粥样硬化、脑胶质瘤等多种疾病相关[6]。既往国外相关研究结果显示，整合素α2是北美人群患缺血性脑卒中的重要易感因素[7]；国内相关研究也结果显示，整合素α2基因807位点多态性与缺血性脑卒中具有相关性[8]。因此，我们推测整合素α2基因807位点的多态性可能与缺血性脑卒中的发病机制有关联。本研究系统评价整合素α2基因807位点多态性与缺血性脑卒中的相关性，以期为相关临床研究提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 在Cochrane Library、PubMed及中国知网、维普、万方等数据库中，检索有关缺血性脑卒中与整合素α2基因807位点基因多态性相关性的文献。为提高查全率和减少漏查率，进一步对入选文献的参考文献进行扩大检索，辅以文献追溯法查找相关文献。检索时限为建库至2018年9月。中文数据库所用检索词主要为整合素α2、血小板糖蛋白、ITGA 2、缺血性脑卒中、脑梗死、脑缺血，外文数据库所用检索词主要为integrin-α2、platelet glycoprotein、alpha 2、stroke、cerebral infarction、ischemia。

1.2 文献纳入及排除标准 (1)纳入标准：① 纳入的研究为评估整合素α2基因807位点多态性和缺血性脑卒中发病相关性的病例对照研究；② 病例组为缺血性脑卒中患者，对照组研究对象为健康人群；③ 文献数据可用于计算比值比(odds ratio，OR)及其95%CI；④ 对照组基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。(2)排除标准：① 综述、重复发表的文献；② 数据描述不清或样本资料交代不清，统计方法不恰当的文献；③ 脑卒中诊断不明确；④ 非中、英文文献；⑤ 动物研究和基础研究。

1.3 文献质量评估 采用Newcastle-Ottawa量表评价纳入文献的质量。通过研究对象、试验设计、暴露因素3个方面(共8个条目)对文献质量进行评价，评分满分为9分，6分及以上的文献认为是高质量文献[9-10]。

1.4 数据提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对，如观点不一致通过讨论进行解决。提取的资料包括第一作者、发表时间、研究人群所在地区、样本量、平均年龄、病例组和对照组的基因分布及性别分布、对照组遗传平衡检验结果。

1.5 统计学分析 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料的效应指标以OR值及其95%CI表示。各研究间异质性分析采用Q检验，若P≥0.05、I2<50%，表示各研究间异质性差异无统计学意义，采用固定效应模型分析；若P<0.05、I2>50%，表示各研究间异质性差异有统计学意义，采用随机效应模型分析。采用漏斗图评估发表偏倚，若漏斗图上分布不对称则存在偏倚，若分布对称则不存在偏倚。本研究应用5种遗传模型处理所有数据，包括等位基因模型(T/C)、纯合子模型(TT/CC)、杂合子模型(CT/CC)、显性基因模型(CT+TT/CC)和隐性基因模型(TT/CC+CT)。Meta分析结果以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本特征 初步检索获得80篇文献，按照纳入排除标准进行筛选，最终纳入13篇文献[11-23]，共计4 342例研究对象，其中病例组2 049例，对照组2 293例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

注：文献[15]未纳入男性患者；文献[16]中病例组70例，对照组126例，未对两组性别及年龄分布进行描述；文献[18]中病例组113例，对照组161例；文献[22]中对照组220例，均未对性别分布进行描述；*为平均年龄。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 整合素α2基因807位点基因多态性与缺血性脑卒中发病的相关性：纳入13篇文献[11-23]共4 342例研究对象进行Meta分析。结果显示，与携带C等位基因者比较，携带T等位基因发生缺血性脑卒中的风险升高(均P<0.05)；在纯合子、杂合子模型中，与携带CC基因型者比较，携带TT、CT基因型者发生缺血性脑卒中的风险升高(均P<0.05)；在隐性基因模型中，与携带CT、CC基因型者比较，携带TT基因型者发生缺血性脑卒中的风险升高(P<0.05)。在显性基因模型中，携带CT、TT基因型者发生缺血性脑卒中的风险与携带CC基因型者比较无统计学差异(P>0.05)。见表2及图1～5。

表2 整合素α2基因C807T位点多态性与缺血性脑卒中发生的异质性及Meta分析结果

图1 整合素α2基因807位点等位基因模型与缺血性脑卒中发病相关性的Meta分析

图2 整合素α2基因807位点纯合子模型与缺血性脑卒中发病相关性的Meta分析

图3 整合素α2基因807位点杂合子模型与缺血性脑卒中发病相关性的Meta分析

图4 整合素α2基因807位点为显性基因模型与缺血性脑卒中发病相关性的Meta分析

图5 整合素α2基因807位点隐性基因模型与缺血性脑卒中发病相关性的Meta分析

2.2.2 亚组分析：以研究对象来源地区(中国与西方国家)为分层因素进行亚组分型，有9篇[11,14,17-23]文献的研究对象来自中国，有4篇[12-13,15-16]文献的研究对象来自西方国家。结果显示，在等位基因模型、纯合子模型、杂合子模型和隐性基因模型中，中国人群整合素α2基因807位点多态性与缺血性脑卒中发病均存在相关性(均P<0.05)；在5种基因模型中，西方人群整合素α2基因807位点多态性与缺血性脑卒中均无相关性(均P>0.05)。见表3及图6～10。

表3 不同基因模型的亚组分析结果

图6 等位基因模型的亚组分析

图7 纯合子模型的亚组分析

图8 杂合子模型的亚组分析

图9 显性基因模型的亚组分析

图10 隐性基因模型的亚组分析

2.3 发表偏倚 各基因模型的漏斗图上分布基本对称，见图11。

图3 各基因模型漏斗图

注：图A为等位基因模型；图B为纯合子模型；图C为杂合子模型；图D为显性基因模型；图E为隐性基因模型。

3 讨 论

传统观念认为，脑卒中发生的危险因素包括动脉粥样硬化、血脂异常、高血压以及高同型半胱氨酸血症等，但上述危险因素仅能解释部分脑卒中的病因，遗传因素在脑卒中的发病中发挥着不可忽视的作用，因此脑卒中可认为是遗传、环境因素共同作用所导致的一种复杂性多基因遗传性疾病[24]。整合素α2是重要的胶原蛋白受体，其在血小板和上皮细胞中高度表达，在炎症反应、动脉粥样硬化、缺血性脑卒中等中起到重要作用[25]。整合素α2在血小板和纤维胶原的黏附中起到重要的作用，黏附的过程会导致血小板的激活和血栓的形成，与血栓性疾病的发病有密切关系[26]。

关于整合素α2基因807位点基因多态性与缺血性脑卒中的研究较多，但研究结果不尽相同。Chen等[11]的研究表明，携带整合素α2基因807位点T等位基因人群的脑卒中发病率与非携带者无明显差异，说明T等位基因与脑卒中的发生并无相关性。陈军宁等[22]认为，整合素α2作为黏附分子整合素家族的重要成员之一，在脑卒中的过程中“整合”细胞之间的相互联系，从而介导血栓的形成过程，而整合素α2基因807位点的T等位基因可能是脑卒中的遗传易感因素。相关研究得出不同的结果可能与纳入不同地区人群有关。本研究系统评价了整合素α2基因807位点基因多态性与缺血性脑卒中的易感性，Meta分析结果显示，在等位基因模型、纯合子模型、杂合子模型和隐性基因模型中，整合素α2基因807位点基因多态性与缺血性脑卒中的发生均相关(均P<0.05)，而在显性基因模型中未观察到这种相关性，提示携带整合素α2基因807位点基因中等位基因T可增加缺血性脑卒中的发生风险。此外，我们还以研究对象来源地区为分层因素进行了亚组分析，结果显示，等位基因模型、纯合子模型、杂合子模型和隐性基因模型中，中国人群整合素α2基因807位点多态性与缺血性脑卒中发病均存在相关性(均P<0.05)；在5种基因模型中，西方人群整合素α2基因807位点多态性与缺血性脑卒中均无相关性(均P>0.05)。这提示在中西方人群中，整合素α2基因807位点基因多态性与缺血性脑卒中发病的易感性有差异，并且人群的差异可能是导致合并数据时异质性大的原因。

本研究存在一定的局限性：纳入的文献仅限于中英文文献，符合要求的文献偏少；研究对象多为中国人群，少部分为西方人群，缺乏广泛性和代表性；部分文献中病例组和对照组的性别、年龄没有完全匹配。

综上所述，整合素α2基因807位点基因多态性与缺血性脑卒中发病易感性存在密切的关系，其中携带T等位基因可能是缺血性脑卒中发病的高危因素；中西方人群中整合素α2基因807位点基因多态性对缺血性脑卒中易感性影响有所不同。但由于本研究仍存在一定局限性，整合素α2基因807位点基因多态性与脑卒中易感性之间的相关性，仍有赖于大样本、多中心、同质性的病例对照研究以进一步验证。