不同剂量阿托伐他汀联合法舒地尔治疗冠状动脉慢血流的效果对比▲

李立卓 郑 梅 李卓伟 彭文华 赵清珍 甄宇治

(1 河北医科大学第一医院心内一科，石家庄市 050031，电子邮箱：doctorlilizhuo@126.com；2 河北省石家庄市第一医院心内三科，石家庄市 050011；3 河北远征药业有限公司，石家庄市 050000； 4 中日友好医院心内科，北京市 100029)

冠状动脉慢血流(coronary slow flow,CSF)现象由Tambe等首次提出[1]。随着冠状动脉造影的普及，CSF现象逐渐受到人们关注。目前CSF的发病机制尚未完全阐明。相关研究显示CSF的发病可能与血管内皮细胞受损和功能障碍、微血管功能障碍、内皮活化及炎性反应、基因变异等有关[2-8]。Beltrame等[9]报告CSF可以导致心肌血流灌注不足，急性冠状动脉综合征，甚至是急性心肌梗死，早期治疗CSF对预防相关心血管疾病有重要意义。本研究比较不同剂量阿托伐他汀联合法舒地尔治疗CSF的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年11月至2017年9月因胸痛在我院住院，经冠状动脉造影诊断为CSF的102例患者为研究对象，患者均经冠状动脉造影，图像采集速度为30帧/s，采用校正的心肌梗死试验性溶栓疗法(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)帧数(corrected TIMI frame count，CTFC)计数，以CTFC>27帧定义为CSF[10]。纳入标准：经冠状动脉造影证实无明显冠状动脉狭窄，任何一支或数支冠状动脉血流符合CSF定义标准。排除标准：排除痛风、外周血管疾病、瓣膜病、先天性心脏病、肺栓塞、心肌病、心力衰竭、肝肺肾功能不全、感染、近期外科手术、肿瘤、结缔组织疾病及近期使用降脂药的患者。其中男性76例，女性26例，年龄33～70(55.1±9.9)岁。将患者按随机数字表法随机分为对照组、常规组和强化组，每组34例，3组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会通过，并已取得研究对象知情同意。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 方法 3组患者均给予阿司匹林(厂家：拜耳医药保健公司，批号：J20130078)100 mg/次，1次/d，口服；常规组给予阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，批号：H20051408)20 mg/次，睡前服用，法舒地尔(天津红日药业股份有限公司，批号：H20040356)60 mg/次，1次/d，静脉滴注；强化组给予阿托伐他汀40 mg/次，睡前服用，法舒地尔60 mg/次，1次/d，静脉滴注。法舒地尔注射液配置：将60 mg法舒地尔溶于250 mL 0.9%氯化钠溶液中。共治疗2周。如治疗期间出现肌痛或肌病，或肌酸激酶、肌酸激酶同工酶>3倍正常参考值上限、或ALT、AST>3倍正常参考值上限等严重不良反应，则停药观察或减量。

1.3 观察指标

1.3.1 生化指标：治疗前及治疗后2周采集血清检测超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1、一氧化氮水平。hs-CRP采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司，型号：Beckman JX-20)检测，试剂盒购自江苏宝莱生物科技有限公司(批号：MM-0900H2)；血清TNF-α、IL-1水平应用酶联免疫吸附法检测，试剂盒分别购自北京义翘神州科技有限公司(批号：KIT10602)、上海邦奕生物科技有限公司(批号：BYE10294)；血清一氧化氮水平采用硝酸还原酶法测定，试剂盒购自南京建成生物工程研究所(批号：A012-1-1)。

1.3.2 临床疗效：治疗后2周评价3组患者的疗效。显效，心绞痛发作次数减少>80%；有效，心绞痛发作次数减少50%～80%；无效，心绞痛程度以及发作频率无改善。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析；两两比较采用t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者总有效率比较 3组患者总有效率差异具有统计学意义(χ2=15.722,P=0.003)，其中强化组、常规组总有效率均高于对照组(均P<0.05)，但常规组与强化组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 3组患者治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比较 治疗前，3组hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平差异有统计学意义(P<0.05)，强化组及常规组hs-CRP、TNF-α、IL-1水平均较治疗前及对照组降低，一氧化氮水平较治疗前及对照组升高(均P<0.05)。见表3。

表2 3组患者总有效率比较[n(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05。

表3 3组患者治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比较(x±s)

组别nIL-1(pg/mL)治疗前治疗后t值P值一氧化氮(μmol/L)治疗前治疗后t值P值对照组3444.372±8.52643.543±7.896 0.416 0.67931.225±6.37832.675±5.892 0.974 0.334常规组3443.817±7.67536.125±8.374a3.949<0.00132.214±6.08738.217±6.912 a3.801<0.001强化组3444.146±7.79134.512±8.241a4.953<0.00131.427±6.73437.783±7.241a3.748<0.001 F值0.04111.8100.2327.181P值0.959<0.0010.7980.001

注：与对照组比较，aP<0.05。

3 讨 论

Rho激酶是最早发现的Rho效应物，广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中，是具有信息传导和分子开关功能的信号多肽[11]。大量的研究表明，在分子水平上，Rho激酶可以上调促炎因子及氧化应激因子的表达，促进血栓形成，下调内皮型一氧化氮合酶，参与多种心血管疾病的病理过程，与动脉粥样硬化、血管痉挛、心肌梗死、心力衰竭等重要心血管疾病的发生发展密切相关[12-14]。法舒地尔是Rho激酶的特异性抑制剂，竞争Rho激酶催化区的三磷酸腺苷结合位点，通过竞争性拮抗作用抑制Rho激酶的活性及其mRNA的过度表达，进而阻断Rho激酶所介导的病理过程。研究显示法舒地尔可以抑制内皮Rho激酶活性，增加磷脂酰肌醇3-激酶活性，从而增加一氧化氮生成[15]。法舒地尔还能够改善高胆固醇血症所导致的内皮功能异常[16]，可以通过抑制核因子和IL-8，从而减少TNF-α和IL-1产生，减轻炎症反应[17]。在结扎了冠状动脉的小鼠心肌梗死模型中，小鼠左心室纤维化、肥大，机体存在炎症反应，Rho激酶活性增强，给予法舒地尔干预后缺血区心肌中的炎性细胞因子(如转化生长因子β2和β3)的表达受到抑制[18]。

他汀类药物除了调脂作用外，还具有抗炎、改善内皮功能等作用[19-20]。有研究发现他汀类的多效性是通过抑制胆固醇生物合成过程中类异戊二烯介质的合成，阻止Rho激酶的激活，抑制了Rho激酶的信号途径而实现的[21]。而CSF与炎症反应、内皮功能障碍、氧化应激等因素有关。Rho激酶抑制剂联合他汀类药物治疗CSF可以抑制Rho激酶活性，改善内皮功能和抗炎症反应，具有协同性。

本研究结果显示，治疗后，强化组及常规组hs-CRP、TNF-α、IL-1水平均较治疗前及对照组降低，一氧化氮水平较治疗前及对照组升高，且强化组、常规组总有效率均高于对照组(P<0.05)，提示阿托伐他汀联合法舒地尔可抑制炎症反应、改善内皮功能障碍，进一步改善CSF患者的临床症状。但该效果并未随着阿托伐他汀剂量的增加而增强。

综上所述，在常规治疗基础上，法舒地尔联合常规剂量阿托伐他汀治疗CSF即可以抑制炎症反应、改善内皮功能障碍。但本研究样本量较小，随访时间较短，临床疗效及治疗的相关机制尚需进一步研究。