替加环素对患者凝血功能影响的回顾性分析

洪东煌 杨火保 沈阳辉 王丽明 石松菁

替加环素是第一个应用于临床的甘氨酰四环素类抗菌药物,其抗菌谱包括需氧和兼性革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌,对一些耐药菌如耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌和产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌显示了很好的抗菌活性。替加环素自2011 年12 月进入中国市场后,在耐药菌治疗中表现出强大优势,主要用于复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性细菌性肺炎［1,2］,其有效性与安全性逐渐广受关注。但在临床应用的一些个案及病例报道中发现患者使用替加环素后可引起胃肠道损伤、肝功能损害、凝血功能异常等不良反应［3,4］。凝血功能异常可导致患者原有病情加重,住院时间延长,经济负担增加,预后不佳等,因此有必要对使用替加环素的患者进行分析,探索替加环素对凝血指标的影响,筛选出高危因素,指导临床合理应用替加环素,减少不良反应的发生。本研究对本院2015 年1 月～2018 年12 月入院并使用替加环素89 例患者的临床资料进行回顾性分析,探讨替加环素对凝血指标的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2015 年1 月～2018 年12 月收治的89 例使用替加环素患者的临床资料。纳入标准：均采用替加环素治疗,替加环素使用时间＞3 d。排除标准：住院时间＜5 d；严重肝功能不全患者(Child-Pugh C 级)；妊娠或哺乳期妇女；入院时已经存在凝血功能异常患者；用药前2 周或用药期间使用其他影响凝血指标的药物；年龄＜18 岁。患者中男63 例,女26 例；平均年龄(57.13±19.31)岁；替加环素用药时间(14.35±5.19)d。89 例患者中有肺部感染42 例,腹腔感染22 例,皮肤软组织感染8 例,不明部位感染(免疫缺陷合并感染)3 例,多部位感染14 例；所在科室：重症加强护理病房(ICU)62 例,呼吸内科17 例,其他科室10 例。见表1。

表1 89 例患者的一般资料［±s,n(%)］

表1 89 例患者的一般资料［±s,n(%)］

1.2 方法 患者均采用替加环素(美国惠氏制药有限公司,规格：50 mg/支)治疗。首次静脉滴注100 mg,后续治疗以12 h 为间隔注射,50 mg/次,不同年龄、性别的患者均使用相同的替加环素用量。

1.3 观察指标 比较患者用药前后肝肾功能指标、凝血指标。记录患者在替加环素用药前3 d、用药期间及停药后3 d 肝肾功能指标水平,包括ALT、AST、CREA 等指标；记录患者替加环素用药前3 d、用药期间第1～2、3～4、5～6、7～8 天及停药后第1～2、3～4、5～6、7～8 天外周血凝血指标水平,包括PT、APTT、FIB 以及PLT。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,前后数据对比采用配对t 检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者用药前后肝肾功能指标比较 患者用药期间、停药后3 d ALT、AST、CREA 水平与用药前3 d 比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.2 患者用药前后凝血指标比较 在接受替加环素治疗后,PT 较使用前呈延长趋势,在用药后第7～8 天达到高值,停药后PT 呈下降趋势。与用药前3 d 比较,患者用药第5～6、7～8 天PT 显著延长,差异具有统计学意义(P＜0.05)；患者停药后第1～2、3～4 天PT 仍显著延长,差异具有统计学意义(P＜0.05)；患者停药后第5～6、7～8 天,PT 与用药前3 d 比较差异无统计学意义(P＞0.05)。患者用药第7～8 天APTT 较用药前3 d 显著延长,差异具有统计学意义(P＜0.05)；停药后APTT 呈下降趋势,患者停药后第1～2、3～4、5～6、7～8 天APTT 与用药前3 d 比较差异无统计学意义(P＞0.05)。患者用药后FIB 即呈下降趋势,用药第5～6、7～8 天及停药后第1～2、3～4 天,患者FIB 水平均低于用药前3 d,差异具有统计学意义(P＜0.05)。患者PLT 水平在替加环素用药前正常,用药期间与停药后变化没有规律,直至停药后第7～8 天后接近用药前3 d 正常水平,患者用药前后PLT 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表2 89 例患者用药前后肝肾功能指标比较(±s)

表2 89 例患者用药前后肝肾功能指标比较(±s)

注：与用药前3 d 比较,aP＞0.05

表3 89 例患者用药前后凝血指标比较(±s)

表3 89 例患者用药前后凝血指标比较(±s)

注：与用药前比较,aP＜0.05

3 讨论

替加环素作为第1 个用于临床的新型甘氨酰四环素类抗菌药物,其作用机制是通过与核糖体30S 亚单位结合,阻止氨酰化转运核糖核酸(tRNA)分子进入核糖体A 位而抑制细菌的蛋白质合成［5］。目前研究发现其对碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌有着较强的抗菌活性,随着耐药肠杆菌等感染发生率的增加,替加环素使用逐年增加,国内外越来越多的研究者对替加环素所致不良反应进行了报道。该药主要的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高、胆红素升高等。关于凝血相关的不良反应,药物说明书中描述该药可能导致APTT 延长、PT 延长、国际标准化比值(INR)升高和PLT 减少。

本研究结果显示,患者在使用替加环素后PT、APTT 延长及FIB 水平降低,与目前大部分的文献报道结果基本一致。本研究中患者PLT 水平在替加环素用药前后未发生明显变化,但国内外文献有该药物致PLT 降低的相关报道［6-8］。替加环素所致凝血功能障碍由Pieringer 等［9］在2010 年首次报道,该病例为1 例54 岁女性患者在接受替加环素治疗过程中,出现APTT 及INR 明显增加,抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)以及严重的FIB 下降,停用替加环素后指标明显好转,并在4～6 d 内恢复到正常水平。Sabanis 等［10］在2015 年报道的病例与本研究相似。该患者为74 岁女性,髋关节置换术后感染,在使用替加环素治疗期间出现APTT 延长与INR 提高,随后FIB水平降至极低水平,并出现肝功能损伤、胆汁淤积和贫血。停用替加环素后患者的FIB 水平与凝血功能、肝功能等逐步恢复正常。

本研究数据发现在应用替加环素后,FIB 较APTT、PT等指标变化更明显,在替加环素应用的第3～4 天即开始出现下降趋势,在第7～8 天时下降更加明显至2.19 g/L,而在停药后的FIB 水平上升缓慢。上述数据提示FIB 下降可能是替加环素所致凝血功能障碍的一个重要而显著的特征。Zhang［11］在2015 年的研究与此有相似结果,该研究中纳入20 例接受替加环素治疗的严重感染患者,发现在应用替加环素后患者的FIB 水平明显下降,而停用替加环素后明显回升。

但是目前替加环素引起FIB 下降等凝血功能障碍的机制尚不明确,只能通过研究数据进行推测。在本研究纳入的病例中,患者用药期间、停药后3 d ALT、AST、CREA 水平与用药前3 d 比较差异无统计学意义(P＞0.05)。在Routsi 等［12］、Giryes 等［6］、Sabanis 等［10］的报道中也未发现替加环素使用后出现肝功能损害,只有个别病例用药后出现了短暂的转氨酶、总胆红素的升高,但最终没有出现明显的肝脏损伤。此外,Giryes 等［6］的报道还说明替加环素所致凝血功能障碍与患者肾功能情况无相关性,在1 例70 岁肝脓肿合并慢性肾损伤患者接受替加环素的治疗过程中,该患者的肾功能逐渐改善但却出现了FIB 下降、APTT 延长,INR 增加等凝血功能障碍的表现。由此可见,替加环素所致凝血功能障碍与肝肾功能的变化并无直接关系。

替加环素的用药可致患者PT 和APTT 明显延长,FIB 明显下降,尤其以FIB 变化更明显,说明内源性和外源性凝血途径都受到了影响,不排除替加环素或其代谢产物直接作用于凝血瀑布中的某个或某些环节,替加环素引起FIB 下降等凝血功能障碍的机制推测如下：①维生素K缺乏可能是一个原因。替加环素作为广谱抗生素,主要以药物原形的形式通过胆道/粪便排出,可能会引起肠道菌群失调,肠道细菌合成的维生素K减少,或者因为药物效应直接影响维生素K的活性,从而导致凝血功能障碍。但Rossitto 等［13］的报道显示补充维生素K 并不能纠正替加环素所致的凝血功能障碍,因此这一作用机制目前仍缺乏有力的证据。②FIB 合成障碍：FIB 是一种由肝脏合成的蛋白质,替加环素分子结构与四环素类抗生素相似,有可能与肝细胞核糖体某些位点结合,干扰FIB 合成,进而影响整个凝血途径。尽管本研究中患者ALT、AST 在替加环素用药期间并无明显变化,但上述常规的肝功能指标无法在分子水平反映替加环素对肝细胞的影响,尚无法排除替加环素及其代谢产物可能在某些分子途径上干扰FIB 的合成,具有遗传易感性可能［12］。③FIB 破坏增加：替加环素蛋白结合率约为71%～89%,可广泛的与血浆白蛋白、FIB 等结合,替加环素作为半抗原性药物与FIB 结合后,可能作为抗原激发人体产生免疫反应,产生抗体破坏结合的FIB,导致FIB 等凝血因子减少,引起凝血功能障碍。

本研究属于临床回顾性研究,尚存在以下几点问题：①本研究的患者多为重症感染或耐药菌感染,同时需使用包括其他抗生素在内的多种药物治疗,不同种类的药物也可能会产生相同或不同的反应；②用药前、停药后的配对分析为主,未设定合适的对照药物作比较；③重症感染可能合并潜在凝血功能障碍,对研究结果有一定影响。

综上所述,替加环素可引起 FIB 下降,PT、APTT 延长,对 PLT 影响不明显,在临床使用中应对患者凝血指标进行严密监测,及时发现凝血功能障碍。本研究受病例数、研究方法等影响,研究结果可能存在一定偏倚,需进一步设计样本量更大的对照实验进行研究分析。