三氧化二砷药物涂层支架治疗急性心肌梗死的疗效和安全性研究

沈剑耀 任品芳 张志诚 王翔

自从1977 年开展首例经皮冠状动脉介入（PCI）术以来，PCI 治疗已成为冠心病治疗的重要领域，而药物洗脱支架的诞生成为介入史上划时代的里程碑。大量临床研究证实药物洗脱支架与裸金属支架相比，能够显著降低再狭窄发生率，从而减少主要不良心血管事件（MACE）。三氧化二砷药物涂层（AVI）支架是我国第一个自主研发的国产可降解聚合物涂层药物的支架，本研究采用前瞻性、随机对照研究的方法，随访观察急性心肌梗死急诊PCI 术后患者病情变化，探讨AVI 支架植入术后的有效性和安全性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2016 年7 月至2017 年10 月本院收治的符合急性ST 段抬高心肌梗死（STEMI）诊断并在12h 内行急诊经桡动脉PCI 治疗的患者47 例，男26 例，女21 例，年龄44～72（59.43±12.26）岁。所有入选病例均符合世界心脏联盟（WHF）急性STEMI诊断标准[1]。排除严重脏器功能衰竭、血液病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、不能耐受抗血小板治疗等患者。

1.2 方法

1.2.1 手术前后药物治疗 所有入选患者均在入院后立即给予阿司匹林（拜阿司匹林，德国拜耳公司，国药准字J20171021）300mg、氯吡咯雷[波立维，赛诺菲（杭州）公司，国药准字J20180029]300mg、阿托伐他汀片（立普妥，大连辉瑞公司，国药准字H20051408）40mg 口服，替罗非班针[欣维宁，远大医药（中国）公司，国药准字H20041165]先以负荷量10μg/kg 静脉推注，在5min 内推注完毕，而后以0.15μg/（kg·min）维持输注24h。术后常规给予阿司匹林、氯吡咯雷、阿托伐他汀口服等治疗，若无禁忌证均应用美托洛尔片（倍他乐克，阿斯利康公司，国药准字H32025391）口服。

1.2.2 分组及介入治疗 所有入选患者按照简单随机方法分为AVI 组（植入AVI 支架）（北京美中双和医疗器械有限公司）和Firebird 组（植入相应支架）[微创医疗器械（上海）有限公司]。所有患者首先选择桡动脉入路进行冠状动脉造影，桡动脉入路禁忌或不成功者选择股动脉入路。按照造影情况选择合适的指引导管进行相应梗死相关动脉PCI 治疗。术后常规卧床，心电监测。

1.2.3 观察指标 （1）基线特征：患者性别、年龄、高危因素（高血压/高血脂/糖尿病/吸烟）等。（2）靶血管情况：前降支、旋支或右冠状动脉；病变特征：分叉病变、开口病变、长病变等。（3）支架长度、管径、释放压力等。（4）术后TIMI 血流。

1.2.4 两组患者心功能状况评估 （1）Killip 分级；（2）出院前心超评估左心室射血分数（LVEF）；（3）N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）（住院期间最高值）。

1.2.5 随访 （1）患者长期用药情况，包括双联抗血小板、他汀、RAS 阻断剂和β 受体阻滞剂等。（2）患者住院期间及患者出院后健康状况。通过电话、门诊随访方式记录术后1～3 年MACE 发生率。MACE 包括心源性死亡、支架内血栓、再发心肌梗死、支架内再狭窄和靶血管血运重建。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0 统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者靶血管和PCI 情况比较

2.1 两组患者一般资料比较 所有患者均获得梗死相关血管PCI 成功。两组患者基线资料比较见表1。

由表1 可见，两组患者性别、年龄、合并症和吸烟等方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者靶血管和PCI 情况比较 见表2。

由表2 可见，两组患者靶血管分布、病变特征及PCI 情况等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 两组患者心功能指标比较 见表3。

由表3 可见，两组NT-proBNP 差异有统计学意义（P＜0.05），Killip 分级和LVEF 差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.4 两组患者出院后维持用药情况比较 见表4。

表3 两组心功能指标比较

表4 两组出院后维持用药情况比较[例（%）]

由表4 可见，两组β 受体阻滞剂应用差异有统计学意义（P＜0.05），双联抗血小板（1 年）、他汀类和RAS 阻断剂应用差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.5 两组患者MACE 事件比较 两组患者住院期间未发现MACE 事件，出院后平均随访4～36（25.74±7.35）个月，AVI 组发生MACE 事件5 例（死亡、支架内血栓、再梗死、再狭窄和靶血管重建各1 例），Firebird组发生靶血管重建1 例，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

随着全球冠心病发病率逐年升高，冠心病已成为危害人类健康的首要疾病。在冠心病的治疗中，药物治疗、介入治疗和外科治疗三足鼎立。冠心病介入治疗在冠心病治疗领域获得了革命性的进步，其发展可分为三个阶段[2]：第一阶段，经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）时代；第二阶段，金属裸支架（BMS）时代；第三阶段，药物洗脱支架（DES）时代。DES 抑制了新生内膜的增殖，使得再狭窄率降至10%以下。由于DES 在临床试验和各项注册研究中的优秀表现，DES在临床中应用率已高达75%[3]，而国内临床使用率更高达90%以上。目前临床上以西罗莫司和紫杉醇DES 为代表，大量临床试验结果已证实了其安全性和有效性。但随着DES 的广泛应用，支架内再狭窄和支架内血栓形成导致的靶血管重建和高风险，受到了广泛的临床关注。研究表明，机体可以通过基因突变、抗药基因表达等途径对西罗莫司和紫杉醇产生抗药性，从而影响其抗内膜增殖和抑制炎症反应的作用，出现支架内再狭窄[4-5]。另一方面，由于传统支架涂层是不可降解材料，支架涂层聚合物残留导致局部血管壁晚期炎症反应以及内皮的延迟愈合，使晚期血栓的风险增加。因此如何降低DES 植入后晚期血栓发生率成为人们关注的问题，而无聚合物药物支架、生物可降解支架及生物可吸收支架将可能是PCI 治疗的又一个新时代（第四阶段）。

研究发现，AVI 能显著抑制血管内膜增生，而抑制血管平滑肌Ⅲ型胶原的表达，可能是抑制内膜增生的重要机制[6]。近期还发现，AVI 支架比其他药物涂层支架能更有效地预防新内膜增生，但能更快地促进内皮细胞增殖和再内皮化[7]，因而认为，AVI 支架是一种内皮友好的药物洗脱支架，能显著预防再狭窄的发生。另外，在支架植入术后再狭窄的形成过程中，炎症反应起着重要作用[8]。田文杰等[9-10]发现与裸支架比较，AVI 支架明显抑制了猪损伤冠状动脉局部单核细胞趋化蛋白（MCP）-1 和白介素（IL）-6 的表达，减少了T 淋巴细胞的聚集，使局部炎性反应减轻。

本研究应用前瞻性、随机对照研究的方法，拟探讨STEMI 患者急诊PCI 植入AVI 支架的有效性和安全性。研究发现，两组患者住院期间未发现MACE事件，出院后平均随访4～36（25.74±7.35）个月，AVI组1 例患者在术后4 个月发生支架内血栓；1 例患者在术后6 个月猝死；1 例患者在术后12 个月时发生再梗死；1 例患者在术后16 个月因发作性心绞痛在外院进行靶血管血运重建；1 例患者在术后18 个月再发心绞痛，在外院发现支架内再狭窄。Firebird组1 例患者在术后19 个月行靶血管血运重建。

AVI 组发生总MACE 事件5 例，Firebird 组发生1 例，差异有统计学意义。余志国等[11]采用单盲对照法比较了Firebird 2 和AVI 支架在PCI 术后的安全性，发现两组患者近中期疗效和安全性差异无统计学意义，但AVI 支架中期预防再狭窄的疗效优于Firebird 2 支架。吴宝森等[12]研究发现Firebird 2 与AVI 支架在冠心病直接PCI 术中均具有显著的疗效与安全性，且AVI 支架在预防再狭窄方面更具优势。Shen等[13]将AVI 支架与传统西罗莫司洗脱支架比较，随访2 年，发现两者靶血管重建和支架内再狭窄方面差异无统计学意义。而本研究发现AVI 支架治疗STEMI 急诊PCI 患者短期疗效良好，但是MACE 事件发生率相对较高，提示远期疗效欠佳。

本研究随访时间虽长，但与上述两研究者研究人群不同，我院研究人群为高危冠心病——STEMI人群，余志国等[11]研究者以普通冠心病PCI 患者为研究人群，而且本研究样本量较少，这可能是造成研究结果差异的主要原因。另一方面，本研究结果发现，两组间心功能存在差异，虽仅NT-proBNP 指标差异有统计学意义，但AVI 组Killip 分级高者比例相对较多、LVEF 值相对较低。同时，该组β 受体阻滞剂应用比例较低也可能部分解释了AVI 组随访结果不如预期的情况。因而，探讨AVI 支架对于STEMI患者应用的安全性和有效性仍需进一步探索。