脓毒症合并肝损伤患者的血清标志物变化特点

刘晓娣 胡国信 吴诗品 洪澄英 曹琳

(1广州医科大学研究生院，广东 广州 511936；2深圳市人民医院感染内科；3北京大学深圳医院感染性疾病科)

脓毒症是宿主对感染的反应失控导致的危及生命的器官功能障碍，脓毒症及脓毒症休克是临床常见的急危重症之一〔1〕。肝脏是脓毒症最早累及的器官之一等论点，并强调早期诊断并干预脓毒症合并肝损伤患者极为重要，甚至优于呼吸、循环、中枢等系统的预警〔2〕。但是，脓毒症合并肝损伤的发病机制至今仍未能完全阐明，何时开展针对脓毒症合并肝损伤患者的早期治疗仍是临床医生存在的棘手问题。随着现代分子生物学的不断发展，使得人们揭开脓毒症合并肝损伤的血清学变化成为可能。本文以老年脓毒症合并肝损伤为研究对象，行回顾性初步研究，深入阐明脓毒症合并肝损伤患者的血清学标志物特点。

1 材料与方法

1.1研究对象和资料收集 随机选择2016年1月至2018年12月深圳市人民医院感染内科及重症监护室收治的73例符合脓毒症诊断的老年患者。其中，实验组39例，男21例，女18例，年龄67～74岁，平均(69.7±7.2)岁；对照组34例，男19例，女15例，年龄69～81岁，平均(77.3±5.1)岁。病例纳入标准：①年龄≥65岁，②符合2016年国际脓毒症诊断标准〔3〕；③住院期间发生肝损伤患者，其条件为转氨酶>2倍正常值和(或)总胆红素(TBIL)≥34 μmol/L〔4〕。病例排除标准：①年龄<65岁，②除外既往存在活动性或进展性的肝病基础病变。病例剔除标准：①入住ICU不足48 h者；②资料不全者。 各组性别、年龄、主要原发病、主要基础病、使用的特殊治疗方案〔继发重要脏器或血源性多重耐药菌(MDR)、连续肾脏替代治疗(CRRT)、呼吸机辅助通气治疗〕等构成因素比较结果存在一定差异，但无统计学意义(P>0.05)，提示两组具有可比性。见表1。

1.2一般资料收集方法 收集患者的临床资料，包括年龄、性别、既往主要相关的基础疾病、累及器官名称与相应数量、住院期间是否继发重要器官或血源性MDR的感染，是否接受CRRT、是否行呼吸机辅助通气治疗、最终转归情况等基础信息。

1.3研究方法设计 以实验组受试者发生肝损伤作为时间记录节点，记录前后48 h的实验室检测指标。包括感染指标：白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分比(N%)、超敏C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞介素(IL)-6、血乳酸(Lac)；肝功能指标：如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)；凝血指标：血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)；其他相关主要实验室指标：总胆固醇(TC)、胆碱酯酶(CHE)、总胆汁酸(TBA)、三酰甘油(TG)等。

表1 两组一般资料比较〔n(%)〕

1.4统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行χ2、t检验，将单因素中差异有统计学意义(P<0.05)的变量进行Logistic 回归分析。

2 结 果

2.1两组实验室指标比较 实验组IL-6、Lac、ALT、TBIL等指标均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；WBC、N%、CRP、PCT、AST、ALB、PT等指标与对照组有差异，但差异无统计学意义(P>0.05)；实验组TC、CHE、TBA、APTT、TT、FIB、PLT、TG等血清学指标与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.2Logistic 回归分析 将IL-6、Lac、ALT、TBIL等4种重要因素，通过Logistic 回归制成受试者工作特征(ROC)曲线，结果显示IL-6、Lac、ALT、TBIL为脓毒症肝损伤患者的血清标志物，见图1。

图1 ROC曲线

3 讨 论

肝脏是脓毒症或脓毒性休克患者常见的并主要累及的重要器官之一。脓毒症肝损伤可发生在其病情发展进程的各个时期，目前学界对其诊断标准尚未完全确定。而临床上该类患者尤其是脓毒性休克出现进展性肝损伤患者的病死率仍然很高。研究表明，脓毒症性肝损伤有其独特的病理生理机制，发生率与脓毒症的严重程度和持续时间直接相关〔5〕。本研究发现，IL-6、Lac、ALT、TBIL等是诊断脓毒症合并肝损伤的4种重要因素。

IL-6主要由巨噬细胞及其他免疫细胞产生的一类淋巴细胞因子。它具有维持机体免疫应答、参与急性期炎症反应等功能，是机体抗感染免疫反应的重要组成部分。文献报道称，IL-6是参与脓毒症并肝损伤反应的重要因子，涉及免疫连级反应的多个层面〔6〕。本研究结果提示脓毒症并肝损伤早期患者既有IL-6升高表现。

Lac为体内葡萄糖无氧代谢的一种产物，正常情况下产量较少，只有在机体出现缺氧、组织低灌注、微循环障碍等情况时，才会发生Lac升高情况。脓毒症并肝损伤发生时，患者体内存在不同程度的组织低灌注和氧合障碍，导致全身组织低氧状态，无氧代谢增加，继而Lac量显著增多，甚至发生Lac性酸中毒〔7〕。本研究结果提示脓毒症并肝损伤患者早期有肝脏微循环障碍，肝脏组织灌注不足，造成组织缺氧，早期检测Lac可帮助临床医生预测肝脏灌注及缺氧情况。另有研究证实，Lac水平的明显升高常提示器官功能障碍、预示死亡〔8〕，动态掌握Lac变化，可间接了解肝脏组织灌注情况。

TBIL是直接胆红素和间接胆红素的总和。肝脏是胆红素代谢的重要器官，即肝细胞对血液中未结合胆红素的摄取、结合和排泄三个过程，这当中任何一环发生阻滞，均可造成胆红素淤积。本研究结果，提示脓毒症合并肝损伤患者，早期便会出现高胆红素血症及胆汁酸转运障碍，同时，机体感染炎症反映胆汁、胆红素代谢机制紊乱，又反向作用加速患者TBIL升高〔9〕。脓毒症时由于机体缺血缺氧、自由基产生过多，氧自由基对肝细胞膜的攻击导致膜蛋白功能受损，从而导致肝细胞对胆红素的摄取、转运、分泌功能受损。其论证观点也与本文类似。

ALT是主要存在肝细胞的一种蛋白质，存在于整个肝脏中，血液中含量极少。正常状态下少量释放入血，血清中ALT活性即可明显升高。在各种原因造成肝细胞坏死时，ALT大量释放入血中，具有高度灵敏性，可作为急性肝细胞损害的标志物〔10〕。本研究结果，提示脓毒症并肝损伤患者早期肝脏微循环血流明显减少，肝细胞破坏。

综上所述，脓毒症合并肝损伤涉及肝脏组织及再灌注损伤、机体感染后的器官免疫损伤及病原微生物释放、肝细胞自身损伤、肝细胞对胆红素摄取、转运、分泌功能等多个方面。选择正确且有针对性的血清学标志物作为脓毒症并肝损伤患者的监测指标有助于提高临床医生对这类疾病的判断。同时，临床医生还需综合诸多因素全面了解这类患者病情变化，加强对脓毒症合并肝损伤患者的早期诊断，提高该类患者的生存率。