利司那肽一天一次，可控制全天血糖谱——对《利司那肽(早餐前或主餐前注射)改善2型糖尿病全天血糖谱：来自于动态血糖监测分析》的点评

李小英

复旦大学附属中山医院内分泌科 上海 200032

1 利司那肽的“一天一次”

利司那肽是目前中国上市的四个短效胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)之一。和其他GLP-1RA相同的是，利司那肽每天一次、早餐前注射，但又有不同。瑞典Lund大学Bo Ahrén教授主导的GetGoal-M研究[1]发现，利司那肽晚餐前给药和早餐前给药具有一样的疗效，HbA1c降幅相似(-0.4% vs-0.5%，均对比安慰剂组)，早餐组和晚餐组的早晨空腹血糖均显著降低(-0.9mmol/L vs -0.6mmol/L)。2014年Bo Ahrén等进一步揭示[2]，利司那肽不仅仅可以早餐前注射，也可以主餐前注射(无论早餐是否为主餐，主餐为患者进食量最大的一餐)。该项研究是一项为期24周、Ⅲb期、开放标签、1:1随机分组、平行、五国多中心的2型糖尿病患者临床研究(合计有451例)。结果发现，两种给药时间(早餐组、主餐组)的HbA1c降幅相同(-0.65% vs -0.74%，P=0.2664)，空腹血糖、餐后血糖、体重降幅、患者满意度量表结果均相同。而且通过7点血糖监测发现，利司那肽注射当餐的餐后血糖降幅最明显，并且下一餐的餐后血糖也有所降低。但是，利司那肽的两种用药时机究竟对各餐前、餐后、夜间血糖影响的细节，或者对全天血糖谱的影响如何，该文给我们留下了悬念。

2 利司那肽可控制全天血糖谱

2017年5月，B o A h r é n发表在D i a b e t e s Metabolism Research And Reviews的研究数据为我们解开了以上悬念[3]。该研究在2014年的母研究基础上，抽选69例患者做了利司那肽两种用药时机的全天血糖谱监测。其创新点在于，通过动态血糖监测(CGM)分析了患者白天与夜间的血糖变化。早餐组和主餐组全天的总血糖暴露较基线均显著降低；两组白天清醒状态的血糖暴露较基线也显著降低；夜间睡眠期间的血糖暴露，早餐组降幅明显(P=0.0085)，主餐组也有下降趋势，但统计学上无显著差异。此外，利司那肽还能降低下一餐的餐后血糖(晚餐前注射可降低第二天的早餐后血糖)。由此可见，利司那肽一天一次给药可以很好地控制2型糖尿病患者24h血糖谱，并且主餐前(可以是早餐、中餐、或晚餐)注射利司那肽可获得与早餐前注射相似的疗效。这一结果的原因可能在于，利司那肽与GLP-1受体的亲和力是生理人源性GLP-1的4倍[4]，且与受体的解离速度较慢。因此，即使利司那肽半衰期短(2～4h)，达峰时间快(1～3.5h)也能具有较长的药理效应时间。

综上所述，Bo Ahrén教授所开展的一系列研究给了我们启示，利司那肽一天一次使用可控制全天血糖谱。在HbA1c降幅不变的情况下，用药时机比较灵活，可以根据患者进食量多少，自由选择早、中、晚三餐前注射，这就方便了患者，提高药物治疗依从性，有望进一步提高血糖达标率。