消化道重建方式对胃癌合并2型糖尿病患者术后血糖控制的研究进展

刘威池，何宇翔，白铁成*，符兆英

(1.延安大学附属医院胃肠外科；2.延安大学附属医院腺体血管外科；3.延安大学医学院，陕西延安716000)

胃癌是常见的消化道肿瘤之一，其发病率在全球高居男性肿瘤第四位，死亡率位居第三位[1]。中国的胃癌发病率居高不下，2015年我国胃癌发病率和死亡率在恶性肿瘤中均高居第二位，新发病例和死亡病例约占全球42.6%和45.0%[2]。由此可见我国是胃癌大国。糖尿病广泛分布于世界各地，在2017年，全球共有4.51亿成年糖尿病患者，该数据在2045年可能增至6.93亿，由于糖尿病发病的隐匿性，据估计全球范围内约49.7%的患病人群可能未被诊断，此外，约有3.74亿人群糖耐量受损，2017年糖尿病的死亡病例数约为500万，约占全球所有死因的11%，位列第五，仅在2017年，对糖尿病的医疗花费共8500亿美元[3]。

中国成人2型糖尿病(T2DM)患病率逐年递增，于2013年升高至10.4%[4]。随着我国人口的老龄化，胃癌合并T2DM的患者逐年增多，且高血糖为各类癌症的发生、发展提供条件，而且癌症所导致的身体免疫功能下降及机体应激反应增强会使患者血糖水平增高，增加临床上对其控制的难度，因此同时患有两种疾病的患者，其疗效和预后是不乐观的。胃旁路术(gastricbypass，GBP)用于治疗肥胖型T2DM已得到广泛认可，但对胃癌合并T2DM的治疗，其手术方式、路径仍存在争议，尚无明确的指导方案。糖尿病的并发症会大大降低胃癌患者术后的生存质量。近年来，有学者研究指出，对胃癌合并T2DM的患者实施胃癌根治术时合适地重建消化道，术后T2DM得到明显控制，甚至可痊愈[5-6]。如此可提高患者术后的生活质量，减少T2DM并发症带来的危害。

1 消化道重建术治疗胃癌合并T2DM的发展

上世纪50年代，Friedman等[7]首先发现了胃次全切除术可以改善患者术后血糖。1967年首次报道了GBP可治疗肥胖症合并糖尿病，因术后并发症较多，未得到学术界的广泛认可。随着手术方式的改进，手术难度降低，使术后并发症减少[8]，且代谢手术可使90%的肥胖患者的T2DM得到完全缓解，同时也降低了其心血管疾病的风险，如高血压和血脂异常[9]，手术治疗T2DM越来越受到重视。Koliak等[10]经研究发现，从短、中期来看，代谢手术使患者体重明显减少，T2DM可能完全消退，且心脏代谢的危险因素显著改善；从长期来看，手术可以实现持续的体重减轻并改善整体血糖控制，明显缓解T2DM，从而降低总死亡率和病因死亡率；而在减重效果和T2DM的缓解率方面，胆胰分流术和Roux-en-Y胃旁路术高于袖状胃切除术和腹腔镜可调节胃束带术。由此可见，减肥手术对体重的减轻和T2DM的控制不容小觑。从手术方式上来看，胃癌根治术常用的消化道重建方式与代谢手术有一定的相似之处。比如Billroth-Ⅰ术式，虽然它没有改变消化道的基本通路，但它是在胃癌根治的基础上重建了消化道，相当于在减少了胃体积的基础上继续保持消化道的连续性，这就和以袖状胃切除术为代表的限制摄入型代谢手术相似，可以限制患者的进食量，减少机体对能量和营养的吸收；对于Billroth-Ⅱ式吻合术，它和Roux-en-Y吻合术都改变了原有消化道的连续性，均旷置了十二指肠及部分近端空肠，使食物由残胃或食管迅速进入空肠，两种术式均降低了原来的食物储存功能，同时缩短了可以吸收营养的空肠长度。当然，鉴于手术方式的不同，Roux-en-Y吻合术旷置的功能性肠段的长度明显长于Billroth-Ⅱ式吻合术，这和以胃旁路术为代表的，同时限制摄入和吸收的联合型代谢手术有相似之处。既然胃癌手术和减肥手术在重建消化道时有相似之处，那么胃癌根治手术有可能缓解T2DM吗？1973年Forgács S等[11]经研究发现，胃切除术后重建消化道可以改善胃癌患者术后血糖，但由于当时科学技术的限制，该观点并未得到重视和普及。随着研究的深入，2008年李磊和禹凤普等[12-13]的研究指出，消化道重建术可以改善胃癌合并T2DM患者的术后血糖。2009年，张永成等[14]的研究指出，BillrothⅡ式胃癌根治术可使患者术后第3、6月的2hPG明显下降(P<0.01)，FPG也有所下降(P<0.05)。同年，何苗[15]的研究发现，对于胃癌合并T2DM的患者，BillorthⅡ吻合和Roux-en-Y吻合的术后血糖控制效果优于BillorthⅠ吻合，但前两种术式的效果无差别(P>0.05)。由此可见应用合理的消化道重建术，可使胃癌患者术后血糖有所改善，甚至有些患者的T2DM得到痊愈。由此可见，这三种常见的消化道重建方式不仅在胃癌患者手术时起到重建消化道的作用，还能改善合并糖尿病的胃癌患者术后的血糖和体重。研究表明，Roux-en-Y式吻合术对患者术后血糖的控制效果更突出，BillrothⅡ吻合术次之，BillorthⅠ吻合术的效果最差[16-18]。而在Roux-en-Y吻合术中，胆胰袢和Roux袢的长度与控制患者术后血糖的效果相关[19-20]。但由于胃癌本身系慢性消耗性疾病，术前患者的营养消耗大，若一味的追求侧支的长度，可能会影响患者术后远期的营养状况。此外，目前尚缺乏大样本量的前瞻性临床随机对照研究以确定合适的胆胰袢及Roux袢长度。所以截止目前，国际上暂未给出标准的手术方式或相关的指导方案。

2 消化道重建术的降糖机制

2.1 体重的减轻及胰岛素抵抗的改善

自从“代谢手术”的概念提出后，此类型的手术对机体代谢功能的影响越来越受到重视。起初，有学者认为减重术后由于胃容量的减少，营养物质的吸收随之减少，体重也因此减轻，而术后糖尿病的控制只是体重减轻的一个附加效果[21]。Junqueira Vasques等[22]发现，胆胰转流术后的T2DM患者，虽然BMI还未发生改变，胰岛素敏感性就已经恢复正常[22]。另有学者[23]发现，Roux-en-Y式胃旁路术(RYGB)是减少肝葡萄糖的产生并且增加胰岛素的分泌而诱导糖尿病缓解，而胆胰转流术(BPD)则主要是恢复胰岛素敏感性。在行消化道重建术后，胃泌素和瘦素水平降低，PYY和GIP升高，这对改善胰岛素抵抗和葡萄糖稳态有一定的作用[17]。已知T2DM主要病理特征是胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗，这很好的解释了为什么代谢手术可以缓解T2DM。既往研究指出T2DM患者的胰岛B细胞数量和范围无异常，而现在认为T2DM病人的B细胞和胰岛数量相较正常人会减少，且密度也减低[24]。综上，此机制认为，手术可减轻患者的体重，同时也可改善葡萄糖抵抗或增加胰岛素的分泌，但T2DM患者血糖的控制是因为手术使患者体重减轻，还是因为手术可改善葡萄糖抵抗，学者们的意见仍不统一。

2.2 肠胰岛轴理论

早在1969年，Unger等[25]就提出了胃肠道在调节胰岛素分泌中的作用。肠胰岛轴机制指出，食物通过消化道时，胃肠道分泌的肠促胰岛素会通过神经内分泌传导系统使胰岛素分泌减少并产生胰岛素抵抗。Juhl等[26]人经研究均发现胃肠道在进食后分泌的肠促胰岛素会影响胰岛素敏感性。缩短近端小肠接触食物的长度，对胰岛素敏感性的影响不大，而使食物绕过十二指肠和空肠则不然。因此避免食物过多地接触肠粘膜是代谢手术治疗T2DM的关键。Preitner等[27]指出，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)控制了约2/3的胰岛素分泌。肠促胰岛素的水平在减肥术后会经历重大改变。在食物通过“前肠”时，即十二指肠和近端空肠，肠道所产生的激素拮抗胰岛素，导致胰岛素抵抗或者糖耐量的降低，接着食物到达“后肠”，即远端空肠，刺激肠道产生的激素又可抑制胃排空，减少食物摄入，并改善胰岛素敏感性从而使血糖恢复正常，两种机制相互制约、协调，共同控制血糖[28]。参与该机制的激素有GIP-1、GIP、胃饥饿素、肽YY、胰岛素样生长因子-1、胆囊收缩素、神经肽Y等。在Roux-en-Y吻合术中，减少了食物通过近端空肠的长度且完全避免了食物与十二指肠的接触，促使“前肠”激素分泌减少，“后肠激素”分泌增多，改善了胰岛素抵抗，增加了胰岛素的分泌，从而降低血糖。该机制目前被大部分学者认可。

2.3 脂肪胰岛轴理论

1999年，Kieffer等[29]将脂肪通过其分泌的脂肪细胞因子调节血糖和胰岛素代谢这一过程认为是脂肪胰岛素轴机制。该理论认为脂肪的减少可改善胰岛素敏感性，减轻周围组织的胰岛素抵抗。Faraj等[30]推测脂肪参与了糖代谢和胰岛素抵抗的过程。脂肪细胞分泌多种循环生物活性肽，和胰岛素抵抗相关的脂肪细胞因子有瘦素、脂联素和抵抗素[31]。Ballantyne等[32]人指出，减肥术后胰岛素抵抗的早期改善是因为肠胰岛轴中肠促胰岛素水平的改变，远期改善则因体重减轻和脂肪胰岛轴中脂肪因子水平的改变。肥胖病人的脂肪细胞因子水平紊乱，使胰岛素敏感性下降并影响胰岛B细胞的功能。目前，瘦素和脂联素对胰岛素抵抗的调节已得到大量文献的支持，而抵抗素的调节作用尚缺乏大量研究数据的支持。结合临床，肥胖患者接受代谢手术后，体内脂肪细胞因子水平下降，随着胰岛素抵抗的改善，T2DM得到缓解。

3 结论

在中国，胃癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤中仍高居第二位[2]。糖尿病的发病率呈上升趋势[4]。既往T2DM以内科治疗为主，但随着代谢手术的开展，有学者发现术后患者的血糖得到了控制甚至恢复正常。因胃癌手术的消化道重建方式和减肥手术有相似之处，因此只要合理地重建消化道，胃癌患者的术后血糖也可能得到控制。对于患有胃癌合并T2DM的患者，不仅要根治胃癌，更应注重患者术后生活质量的保证。综上，笔者认为，胃癌合并T2DM的患者在行胃癌根治术时所接受的消化道重建方式之中，Roux-en-Y式吻合可能是目前最好的选择，且在一定范围内胆胰袢及Roux袢越长，共同通道的小肠越短，术后患者血糖的控制越理想。但由于目前国内外尚缺乏大量临床随机对照研究以及大样本量的Meta分析，尚缺标准的手术方式、路径以及有效、规范的指导方案。此外，手术治疗T2DM的机制尚无定论，存在许多假说。所以，在将来应开展大样本量的临床随机对照研究以及Meta分析，并着力于研究手术治疗糖尿病的机制，对比各消化道重建方式对T2DM的疗效，以为临床工作提供足够的理论支持。