减少乳腺癌心脏照射剂量的放疗技术研究进展

王升晔，杜向慧，陈 明（审校）

（浙江省肿瘤医院浙江省胸部肿瘤（肺、食管）诊治技术研究重点实验室 浙江 杭州 310022）

近年来，乳腺癌的发病率逐年提高，随着多种治疗手段的改进，其生存率也有所提高。一些乳腺癌患者甚至能存活至20 年以上[1-2]，而一部分乳腺癌患者并非死于原发肿瘤，而是死于放疗相关的心脏疾病。因此，在乳腺癌放疗患者中减少心脏照射是非常有必要的[1]。医学家们研究出了一些减少乳腺癌患者的心脏受量的方法，其中包括优化设野角度、应用多叶光栅准直器，调强放疗包括容积调强放疗的应用，放疗的体位改变，深吸气屏气以及门控技术，采用质子束的照射及部分乳腺加速放疗等。

1 设野角度的优化及多叶光栅的应用

乳腺放疗学家为使乳腺靶区得到最优覆盖，往往对切线野设野角度进行优化，以减少心脏的受照。Bartlett 等的研究结果提示[3]，直接通过目测调整切线野的角度，就能减少全乳放疗约1/3 的患者及乳腺瘤床区放疗约1/10的患者的心脏平均剂量。多叶光栅的使用进一步减少了心脏受量。在三维放疗时代，建议勾画靶区以确定照射野的放疗计划。对于肿瘤位于下象限的左侧乳腺癌患者来说，不论瘤床及靶区的位置和剂量分布，心脏都会受到较多照射。

2 调强放疗（intensity modulation radiated therapy，IMRT）与容积调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）

调强放疗与以拉弧技术著称的容积调强放疗，使靶区的适形度更为优化，进一步减少乳腺癌放疗时心脏高剂量区域。在全乳放疗的背景下，Jin[7]等对不同放疗方式下的心脏V20的数值进行了报道：在标准的切线野联合楔形板放疗时为5.6%，在正向IMRT 时是4.3%，在七野逆向IMRT 时是2.1%，在切线野为主野的逆向IMRT 时则是2.0%。Jin 等同时也报道了不同放疗方式下的心脏平均剂量：在标准切线野联合楔形板照射时是3.7Gy，在正向IMRT 时是3.2Gy，七野逆向IMRT 时是4.4Gy，而在切线野为主野的逆向IMRT 时则为2.2Gy。单纯全逆向的IMRT 可能存在复杂设野和低剂量区的扩展，故心脏平均剂量也会相应增加[7]；而主流的切线野照射方式对减少心脏平均剂量更为有效，综上建议使用切线野为主野的逆向IMRT[4-8]。

在泛淋巴结引流区联合全乳放疗时，随着靶区扩大至内乳淋巴链区甚至于整个胸部，心脏平均剂量也相应增加。Zhang 和Zheng[6]等报道了在宽切线野为主野的正向IMRT时，心脏的平均剂量高达19Gy；Popescu 等[9]也做了类似报道：心脏平均剂量在逆向IMRT 时为14.1Gy，在逆向VMAT 时则为10.9Gy。泛淋巴结引流区的照射也使其他正常危及器官（organs at risk，OARs）的照射范围及剂量相应增加。如Popescu 等[9]把对侧肺和对侧乳腺作为研究对象：对侧肺的平均剂量在宽的切线野时为0.8Gy，在九野逆向放疗时为4.3Gy；对侧乳腺受照5Gy 以上的体积在宽的切线野是85cm3，在九野逆向放疗时为131cm3。由于靶区范围的扩大，这些OARs 在调强放疗时所照射到的低剂量区范围增大，而切线野较相对垂直的调强主设野能够减少低剂量照射范围[5-7]。OARs 的受照剂量增加了第二原发肿瘤的发生风险，尤其会增加吸烟患者罹患恶性肿瘤的风险[10-11]。

VMAT 又称“弯着的领带”，可以从切线野的任意一边，沿机架角拉出一定的弧度。Osman 等显示[8]，类VMAT 技术与三维适形放疗（conformal radiotherapy， CRT）相比，能够将心脏平均剂量从9.0Gy 降至5.8Gy，如果将VMAT 与屏气技术相结合，心脏平均剂量可进一步下降至4.1Gy。诚然，与三维CRT 相比，IMRT 和VMAT 增加了OARs 低剂量区的照射，同时也增加了放疗计划的复杂性和验证的难度。在IMRT 和VMAT 这两种调强放疗的比较中，多野的IMRT 实施需要更长时间，约长达9 分钟；VMAT 放疗实施更为便捷，仅需要4 分钟[9]；并且VMAT 技术可以用来治疗双侧乳腺癌，故VMAT 更为实用[12]。

3 俯卧位乳腺癌放疗

乳腺癌的俯卧位放疗的运用经验在各个癌症中心不太一致。一些研究者认为俯卧位放疗能减少大乳房乳腺癌患者的心脏和肺的剂量[13-19]。Buijsen[15]报道了在D- 罩杯及以上的患者中，俯卧位时心脏的V30 为2.4%，仰卧位则为7.3%。然而并没有研究显示两种体位在同一呼吸时相下的心脏平均剂量有统计学差异。如Varga[20]报道了不同体位下的三维适形下的心脏平均剂量，仰卧位时为2.9Gy，而俯卧位则为2.2Gy，两者也无统计学差异。Mulliez 等[19]也报道了不同体位不同放疗方式下的心脏平均剂量：仰卧位逆向多野IMRT 时为2.0Gy，而俯卧位切线野放疗时为1.5Gy，两者也是无统计学差异。俯卧位时头面朝下，心脏因重力作用往下靠[21]，故对于小乳房（C 杯及以下）的患者来说，与仰卧位FB 时相比，俯卧位反而可能增加心脏的平均剂量[13]。腋窝Level Ⅰ和Ⅱ的淋巴结的照射范围在俯卧位放疗中报道也很少[22]，对于俯卧位的泛淋巴结照射更是没有更多的数据。

一些癌症中心的放疗学家认为，使用俯卧位放疗的可重复性较好；而另一些中心的放疗学家则认为，大部分患者需要依赖不同于电子射野影像系统（electronic portal imaging device，EPID）的更为复杂的验证系统[16,23,24]，如纽约大学医院就用锥形束计算机断层显像（cone-beam computer tomograph，CBCT）为基础的验证方法[23]来进行质量控制。Szeged 大学用乳腺癌患者自身的光学表面标记系统来进行验证[16]。还有一些研究认为，俯卧位较仰卧位而言，操作性和可重复性要差[25-27]。在比较D- 杯及以上患者采用不同体位的研究中，由于仰卧位在靶区剂量学上的优势和俯卧位的不良重复性，研究者甚至提前终止了该研究[27]。不过大部分的研究认为，俯卧位的放疗可以使心脏平均剂量降至2Gy 以下，如果能做到体位重复性较好的基础上，俯卧位放疗仍是一种不错的治疗选择。

4 以深吸气屏气技术（deep inspiration breath hold，DIBH）为基础的精确放疗

近年来，以直线加速器为基础的光子束放疗发展迅速，如IMRT[28]和VMAT 技术[29-30]，使得包含有较陡曲线的高度复杂的放疗计划得以实现。随着当今计算机技术和放射物理技术的不断发展，光子束在放射剂量学上可以做到高度精确[31]。以三维成像及实时图像引导放疗（imageguided radiotherapy，IGRT）[32-33]基础上的摆位系统和不断改进的放疗设备如快速多叶光栅[34]、均整器移除技术（flattening filter free，FFF）和高剂量率的放疗使得放疗计划变得更加复杂和精确；FFF 也使得小病灶的放疗更为快捷[28,35]。而上述这些技术仍需要解决每次呼吸运动所带来的影响问题，以减少CTV 和PTV 的边界，以提高放疗剂量实施的几何精准度。因此，需要DIBH 联合现代精确放疗手段来辅助完成放疗。

在乳腺癌患者的切线野放疗中使用DIBH 技术，膈肌能够将心脏往后方拉，尤其是在乳头及以下水平的心脏区域时，这种拉力更为明显。不论是对患侧全乳或是胸壁亦或泛区域淋巴结的放疗，DIBH 相与FB 相比较，DIBH 相上的心脏平均剂量可减少50% 左右[37-40]。Wang 等[38]的报道提示在单纯乳腺正向IMRT 放疗中，FB 相的心脏平均剂量为3.2Gy，深吸气屏气相上则为1.3Gy。Nissen 和Applet[40]用正向IMRT 技术对乳腺及泛淋巴结区的照射中，心脏的平均剂量由FB 相下的5.2Gy 降为DIBH 相下的2.7Gy。

深吸气屏气相的放疗可以通过一些技术方法来实现。如从外部着手保持患者屏气相的方法（如Elekta， Crawley，UK 的主动呼吸控制装置）到只在患者吸气相时放疗的实时监测门控系统（Varian，Palo Alto， USA）。一些门控技术还配有视觉设备及提供视觉反馈。还有一些设备如英国的Align RT（Vision RT Ltd）还配有视觉设备，提供3D 视觉界面及反馈，以拟合出患者的呼吸曲线。

上述这些设备及技术的共通之处是花费了很多费用用于购买这些软硬件。因此，到2012 年为止，放疗学家们仅在4% 的患者中运用这些呼吸门控技术。皇家马斯登医院创造出一种简明方便的自发（Volunteer）呼吸控制方法，它只需要一支指触钢笔和一套标准的加速器即能完成[41]。这种方法可以尽可能地减少心脏的照射，它的重复性不亚于主动呼吸控制（active breathing co-ordinator，ABC）为基础的设备，并且这种方法缩短了治疗时间，故广为放疗医生及患者们所采用。自发呼吸控制方法是那些肿瘤位于乳头及其以下部位的乳腺癌患者的常规放疗手段。近50% 的英国放疗中心采用这种自发的呼吸门控技术，包括多中心临床试验Heart Spare Ⅱ研究。

5 质子束放疗

随着医用放疗设备的不断改进，质子束的放疗逐渐被应用。现代的影像技术方法可以使得一次质子治疗在一个呼吸时相中完成变成可能[43]。质子束放疗的另一个难点是靶区会因各种因素产生移动，尤其是在扫描相时。这种移动产生的效应明显影响到放疗计划的剂量分布[44]。目前，在质子束放疗期间被动生成的散射线对非静态的器官影响尚未完全确定，故质子束放疗还不能实现三维运动下的实时监控，因此它较少运用在非静态器官的放疗中[45]。而光子束在影像引导下的放疗中则已广为应用。

无论是在光子束放疗还是质子束放疗中，放疗学家尝试了一些方法来减少运动所引起的误差以改善放疗的精确程度[46-47]。这些误差包括了形变、迟滞效应以及呼吸运动带来的约2 ～3cm 的误差幅度。

在英国等欧美国家，质子束放疗尚未被广泛采用。当然，质子束也在一些肿瘤的放疗中发挥优势。多个研究显示质子束放疗能减少部分乳腺加速放疗（accelerated partial breast irradiation，APBI）的乳腺癌患者的心脏剂量。Moon 等[48]报道了光子束和质子束APBI 时的心脏剂量差异：在三维CRT 的心脏V5Gy 为6.7%，而质子束放疗的心脏V5Gy 则小于0.1%。MacDonald 等[49]的显示报道质子束放疗也能减少包括内乳淋巴链的广泛淋巴结区放疗时的心脏剂量：心脏V5Gy 在光子束宽切线野时为21%，在光子束x 线联合电子线的放疗时为36%，在质子束的放疗时只有4%。质子束放疗时心脏平均剂量相对更低：如Ares 等[50]对单纯乳腺放疗患者的研究中，光子束三维CRT 时为12Gy，而质子束放疗则为1Gy；在乳腺联合广泛区域淋巴结放疗时，宽切线野光子束放疗时为18Gy，而质子束放疗时则为3.5Gy。在比较质子束与光子束放疗对乳腺癌患者患侧胸壁和区域淋巴结区的放疗中[51]，处方的生物等效剂量均为DT50Gy/25Fx。两组在局控率上并无差异，但是质子束放疗组的心、肺等正常危及器官受照剂量较常规光子束组更少。未来研究的方向是筛选出质子束放疗的适应症，使之既要有性价比，也能带来长期的临床获益。

6 部分乳腺加速放疗（accelerated partial breast irradiation，APBI）

心脏受照剂量的减少可以通过只照射高复发风险的乳腺组织来实现，如术中对瘤床区的放疗，术后近距离插植放疗或减少外放疗的照射体积[13,52-54]。部分乳腺放疗较全乳放疗的心脏平均剂量更低。当瘤床区与心脏距离最远时，部分乳腺加速放疗的获益则最大[55]。部分乳腺加速放疗可与俯卧位体位[13]、DIBH[56]或容积调强放疗技术[57]相结合，能更大程度地减少心脏的照射剂量及损伤。值得指出的是，APBI 目前还是只在临床研究的背景下来进行放疗实施。

7 小结和展望

许多欧美的癌症治疗中心将乳腺癌放疗的心脏平均剂量限定在3Gy 以下，使得放疗的风险远小于其获益。我们还可以利用一些更为简单快速经济的方法和技术手段使心脏的放疗范围及剂量进一步下降。位于上象限的左侧乳腺癌患者可以使用多叶光栅准直器；而对于位于下象限的左乳癌患者，用屏气技术可以达到预期要求，是很有前途的一种治疗方法。对于泛淋巴结区的照射，需要设计一种更为高效低损伤，且利于操作和验证的可行性的放疗方案，其中包括IMRT 联合DIBH 技术。对于预期心脏会受到较高剂量照射的患者，可以采用质子束放疗。