补肾助孕法孕前调理治疗复发性流产的临床观察❋

陈 莎，谢京红，周文清，李 艺

(中国中医科学院西苑医院，北京 100029)

在性伴侣不变的情况下，连续出现2次及2次以上的自然流产，即称为复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)[1]，是世界性共同关注的疑难病症。目前复发性流产患者约占生育期妇女的5%[2]，且近年来发病率急剧上升。据文献报道，复发性流产患者再次妊娠自然流产再发生风险高达70%～80%[3]，该病属于中医“滑胎”“数堕胎”范畴，以“屡孕屡堕”为特点。肾藏精主生殖，若肾气亏虚、封藏失职、冲任不固、胎失所系便成滑胎。肾-天癸-冲任-胞宫轴的核心是肾，西医妇产科学中的下丘脑-垂体-卵巢生殖内分泌轴与之相对应[4]，故肾与生殖内分泌联系紧密。若妇女肾气虚可导致生殖内分泌功能的紊乱，通过补肾助孕法补充肾气、调节气血，可以达到治疗女性生殖内分泌异常所致的复发性流产。

在既往的研究中[5]，我们对复发性流产患者再次妊娠后给予补肾安胎方配合黄体酮胶丸保胎与单纯应用黄体酮胶丸保胎方法比较疗效，结果表明中西医结合保胎比单纯使用西药保胎效果明显。我们在这些基础上，提出了中医药孕前调理在治疗中的意义，“培补养胎之源，孕前干预”是诊治与预防该病的根本[4]。与此同时，设立了补肾助孕方，全方以补肾为本、兼顾脾胃、重视滋补为特色。通过在妊娠前服用补肾助孕法调理，妊娠后继续中药保胎，使得再次妊娠后的保胎成功率大大提高，阻止发生再次流产，现将临床观察研究总结如下。

1 临床资料

1.1 病例选择

选取2016年12月至2019年3月我院妇科就诊的60例患者皆符合纳入标准，诊断为复发性流产属黄体功能不足，且中医辨证属肾脾亏虚证。该研究通过院医学伦理委员会审批(伦理审查批件号2016XLA150-4)，其中经孕前干预治疗妊娠者30例收入治疗组，未经孕前干预治疗妊娠者30例收入对照组。

1.2 诊断标准

1.2.1 现代医学诊断标准 参照《妇产科学》[6]符合复发性流产之诊断，符合黄体功能不足之诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医妇科学》[6]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]。肾脾亏虚证：必备主症为屡孕屡堕；下列之任一项：腰膝酸软；头晕耳鸣；夜尿频多；下列之任一项：倦怠乏力；面色无华；舌质淡苔白，脉沉细。

1.3 纳入标准[6-7]

年龄在20～45岁且有固定性伴侣者；符合复发性流产西医诊断标准；符合黄体功能不足的诊断；符合中医辨证为肾脾亏虚证者；自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准

参照文献同诊断标准所参照的文献。年龄在20～45岁，但无妊娠意愿或无配偶者；符合复发性流产的西医诊断标准，但通过检测属于其他致病因素，不属于黄体功能不足因素的；有严重合并其他系统疾病者；男方因素导致该病者。

1.5 剔除和脱落标准

试验过程中患者顺从性差，不按医嘱服药或要求退出的；试验过程中受试者出现严重妊娠呕吐剧烈或宫外孕者；治疗中失访的患者。

2 方法

2.1 治疗方法

采取随机对照方法，选取60例符合黄体功能不足复发性流产的西医诊断，且中医辨证属肾脾亏虚证患者，治疗组选取30例，妊娠前孕前调理服用补肾助孕方3个月，对照组选取30例，妊娠前不服中药孕前调理；2组妊娠后均服用补肾安胎方保胎至妊娠12周，妊娠后若孕酮值仍低于55 nmol/L，适当加用黄体酮胶丸。

2.1.1 治疗组 妊娠前药物：补肾助孕方组成：菟丝子30 g，太子参20 g，制龟板30 g，山药10 g，白术10 g，白芍10 g，陈皮10 g，当归10 g。准备怀孕前3个月开始服补肾助孕方，每日1剂，早晚2次分服，连续服用3个月，期间要采取避孕措施。

确认再次妊娠后使用补肾安胎方。药物组成：菟丝子20 g，桑寄生12 g，苏梗10 g，紫河车6 g，太子参15 g，续断12 g，白术10 g，白芍20 g。从确认妊娠开始服用上方保胎至妊娠12周，每日1剂早晚分服。倘若妊娠后孕酮值低于55 nmol/L，根据患者具体情况适当加用黄体酮胶丸。

2.1.2 对照组 妊娠前不服用任何药物调理，确认再次妊娠后方法同治疗组。

2.2 观察项目

2.2.1 观察指标 观察2组再次妊娠时的症状，监测血清绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮(P)。适时B超检查，了解胚胎发育情况。妊娠过程：观察超过既往流产最长孕月至妊娠满12周。妊娠结局：通过电话回访形式，询问患者保胎12周以后及新生儿出生时的情况。

2.2.2 临床中医症状评分 表1、2显示，参照国家药品监督管理局发布的《中药新药临床研究指导原则(试行)》(2002年版)[7]修改制定。

表1 临床中医症状评分标准

表2 临床中医症状评分标准

注：舌苔、脉做定性记录:16分为轻度；17～30为中度；34～45分为重度

2.3 疗效判定标准

妊娠12周疗效判定标准：参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》评定疗效[8]。治愈：治疗至妊娠12周，阴道流血停止，腰酸胀痛及小腹疼痛等症状消失或明显缓解，B 超检查子宫大小、胚胎发育与孕周相符，妊娠继续、胎儿发育正常；未愈：治疗至妊娠12周阴道流血未止，小腹疼痛及腰酸胀痛等症状无减轻或有加重，B超检查子宫大小、胚胎发育与孕周不相符，胎停育或流产。疗效指数计算公式：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。

2.4 不良事件

详细记录不良事件的发生时间及具体情况，并分析与本研究药物是否有关。

2.5 随访

停药后随访，记录已分娩者新生儿各方面情况，记录未分娩者胎儿发育情况。

2.6 统计学方法

3 结果

3.1 2组一般资料比较

3.1.1 年龄分布情况比较 治疗组患者年龄最小28岁，最大41岁，平均年龄(33.43±3.95)岁；对照组患者年龄最小27岁，最大43岁，平均年龄(32.80±4.36)岁，2组患者年龄分布比较(χ2=1.472，P=0.479>0.05)差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 年龄分布情况比较

3.1.2 自然流产次数比较 治疗组最多4次，平均次数(2.42±0.60)次；对照组最多4次，平均自然流产次数(2.58±0.76)次。2组患者自然流产次数比较差异无统计学意义(χ2=1.100，P=0.577>0.05)，具有可比性。

表2 自然流产次数比较(例)

3.1.3 再次妊娠后首次就诊孕周比较 治疗组再次妊娠后首次就诊平均孕周(5.07±1.08)周，其中≤4周者8例，5～6周者20例，7～8周者2例；对照组再次妊娠后首次就诊平均孕周(5.70±1.29)周，其中≤4周者5例，5～6周者17例，7～8周者8例。2组患者再次妊娠后首次就诊孕周比较差异无统计学意义(χ2=4.536，P=0.104>0.05)，具有可比性。

3.2 2组主要指标比较

3.2.1 再次妊娠时病情分级比较 治疗组中医症状积分(14.20±2.87)，对照组中医症状积分(15.70±4.01)，2组患者发现妊娠时病情程度比较(χ2=4.022，P=0.045<0.05)，差异有统计学意义。

表3 妊娠后首次就诊孕周比较(例)

表4 再次妊娠时病情分级比较

3.2.2 妊娠结局比较 治疗组30例患者中27例治愈，3例无效，总有效率90.00%。对照组30例患者中20例治愈，10例无效，总有效率66.67%。通过对治疗组保胎至妊娠12周27例患者进行随访，其中15例患者电话随访成功，12例患者失访。在随访成功的15例患者中，3例继续妊娠，12例足月分娩，已分娩的12例新生儿中(男性7例，女性5例)，8例顺产，4例剖腹产。通过对照组保胎至妊娠12周20例患者进行随访，其中5例电话随访成功，15例患者失访。在随访成功的5例患者中，5例均足月分娩(男性1例，女性4例)，其中4例顺产，1例剖腹产。2组的新生儿一般情况良好，均未发现先天性及新生儿疾病。2组治疗后妊娠结局比较(χ2=4.812，P=0.028<0.05)，差异有统计学意义。

表5 治疗后妊娠结局比较[例(%)]

3.2.3 流产次数与妊娠结局关系比较 2组患者流产次数与妊娠结局关系比较，采用Fisher确切概率法(P=0.038<0.05)，差异有统计学意义。

表6 流产次数与妊娠结局关系的比较[例(%)]

3.2.4 妊娠后血清人绒毛促性腺激素(β-HCG)和孕酮(PRO)水平比较 妊娠6周、8周、10周，2组血清β-HCG比较(at=0.288，P=0.775 bt=0.858，P=0.398，ct=0.618，P=0.541，均P>0.05)，差异无统计学意义。妊娠6周、8周、10周，2组血清孕酮比较(at=-0.391，P=0.698；bt=0.451，P=0.655，P>0.05，ct=-0.356，P=0.724，P>0.05)，差异无统计学意义。

3.2.5 B超结果分析 观察2组B超提示，妊娠囊大小与患者停经天数是否符合，若妊娠囊大小与停经天数不符甚至胎心消失，则提示胎停育。

3.2.6 失败病例分析 治疗组3例患者中，2例患者为生化妊娠，1例患者B超未见胎芽胎心。其中1例患者37岁年龄较大，1例患者因多次自然流产，再次妊娠后精神紧张，过度劳累。另1例患者妊娠后孕酮值下降，血HCG值上升缓慢，一般情况较差。因此，对于临床复发性流产患者的治疗,心理疏导是十分重要的，应根据患者的不同症状，采取不同的诊治方法，这需要我们进一步的深入研究。

表7 妊娠后血清β-HCG和孕酮水平比较

4 讨论

《景岳全书·妇人规》强调：“凡治堕胎者，必当察此养胎之源而预培其损”。张景岳首次提出 “预培其损”理论在治堕胎病中的重要性，即若到怀孕之后再以保胎治法恐已不及。“预培其损”理论与《黄帝内经》中提出的“治未病”概念相呼应，未病先防、既病防变。另外，在《景岳全书·妇人规·安胎》：“凡妊娠胎气不安者，证本非一”，提出该病病因病证的复杂性，“预培其损”尤为重要，对后世乃至今日都有极其重要的理论意义。

在“预培其损”的理论基础上，结合首都国医名师蔡连香临床经验，提出了治疗复发性流产的根本原则，重点在于“培补养胎之源，孕前干预”[4]，所以临床对复发性流产患者进行诊治时，在患者再次准备怀孕前就应该进行孕前中药调理，达到治未病的目的，有效降低再次妊娠时胎停育流产的风险，也可以提高妊娠后保胎的成功率[5]。

《素问·上古天真论篇》云：“(女子)二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”。肾主先天生殖，为先天之本，复发性流产患者由于先天禀赋不足、后天失养，或因房劳多产，或因年龄偏大，又因胎停育多次伤及肾，导致肾气亏虚，封藏失职，冲任不固，胎失所系。《傅青主女科》曰：“脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生”。脾胃为后天之本，水谷精微化生为气血，妇人开始妊娠后，胚胎的发育要靠母体之血来滋养。如果妇人素体本就虚弱，或平素饮食劳倦伤及脾胃导致脾胃运化失司，气血之源匮乏，从而导致胎失所养。因此，对于滑胎来说，其根源在于肾脾两虚。

补肾助孕方药物组成：菟丝子、太子参、龟甲、山药、白术、白芍、陈皮、当归，功效补肾益精、健脾养血。方中菟丝子、太子参为君药，菟丝子补肾益精、肾气充盛则可养胎。现代药理学研究表明，黄酮类化合物是菟丝子成分中的主要化学成分之一[9]，其对下丘脑-垂体促性腺功能有显著的增强作用，总黄酮通过下调母胎界面TNF-α诱导母-胎免疫耐受，达到调控Th1/Th2型细胞因子表达的作用[10]。另外，菟丝子还可通过自分泌增加胎盘表皮生长因子(HB-EGF)，提升胎盘增殖细胞核抗原(PCNA)在滋养细胞中的表达[11]。太子参补气益血、健脾生津，现代药理学研究太子参中的成分多糖可增强辅助性T细胞(Th)的功能，并相对抑制T细胞(TS)，最后调节细胞免疫功能的作用[12]。龟甲、山药、白术、白芍共为臣药，龟甲滋阴潜阳补肾精，现代药理学研究显示，阴虚大鼠给予口服龟甲水煎液，使下降的体液免疫和细胞免疫功能得到有效恢复。龟甲煎可明显刺激子宫的兴奋性，主要表现在对大鼠、家兔和人的离体子宫方面[13]。山药健脾补肾，现代药理学研究山药多糖向小鼠灌胃可以增加外周血T淋巴细胞含量，淋巴细胞的转化增强，提高垂体中卵泡剌激素含量，调整下丘脑-垂体-性腺轴功能[14]。白术益气健脾，化生后天气血以滋养先天之精，助肾气以固摄胎元。现代药理学研究显示，白术可通过激活IL-6作用过的离体人子宫平滑肌细胞的钙依赖性钾通道，对于妊娠时的子宫平滑肌的膜电位和静息状态有维持作用，对安胎的治疗展示出其优势[15]。白芍养血滋阴，成分中芍药苷有明显的解痉作用，可以降低小白鼠离体子宫平滑肌张力，抑制大鼠子宫平滑肌收缩；通过调节白芍总苷来调节对小鼠免疫的应答，提高免疫功能[16]。陈皮、当归调和气血为方中佐使药，陈皮理气宽中，静中有动，以防滋阴过于滋腻之弊，当归养血补血。现代药理学研究表明，二者均可抑制家兔及小白鼠离体肠管、离体子宫平滑肌[17-18]。

总之，本研究进一步客观评价了补肾助孕法对于孕前调理的临床疗效，以验证中药孕前调理在防治复发性流产中的必要性，亦为临床提供治疗复发性流产有效实用的思路与方法。