新型四环素类抗生素omadacycline的研究进展

伍玉琪，吴安华

(中南大学湘雅医院医院感染控制中心，湖南 长沙 410008)

四环素类抗生素已经在临床上使用超过50年[1]，因其抗菌谱广，生产成本低，且无严重的不良反应等优点被广泛应用，不仅用于治疗人类和动物感染，还被加入动物饲料中用作预防感染或生长促进剂[2]。抗菌药物的广泛使用，导致微生物抗性的产生和传播，不仅给人类健康带来严重威胁，还给社会带来巨大的经济负担。在英国，估计到2050年，每年因耐药菌感染可能导致1 000万人死亡，总经济损失达100万亿美元[3]。在美国，估计因耐药菌感染每年额外增加200亿美元，以及相关经济损失每年高达350亿美元[4]。面对耐药菌的威胁，加快研究新型抗耐药菌药物是解决问题的关键。Omadacycline是米诺环素的半合成衍生物，是新型氨基甲基环素类的第一个成员[4]。C7和C9位置的结构修饰使omadacycline能够克服细菌耐受四环素的两种主要机制：药物泵出机制和核糖体蛋白保护机制[5]。笔者下面将从omadacycline的化学结构、药理作用、抗菌活性、药物代谢动力学、临床研究、药物安全性及耐受性等方面进行综述，以便广大医务人员更好地了解此药物。

1 化学结构

Omadacycline(PTK-0796)属氨甲环素类化合物，结构式见图1[6]，是米诺环素(Minocycline,结构式见图2)在C9位上引入氨甲基的衍生物，其相对分子量556.65，分子式 C29H40N4O7，CAS:389139-89-3。

图1 Omadacycline的结构式

图2 米诺环素的结构式

2 药理作用

2.1 作用机制 Omadacycline的作用机制与其他典型四环素类药物类似，其在四环素结合位点与细菌核糖体的30S亚基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，但不会对细菌DNA、RNA或肽聚糖的合成产生显著影响[7]。

2.2 对抗细菌耐药的机制 目前，大约有50种不同的决定簇介导对较老的四环素的耐药性，分为两种主要机制(核糖体蛋白保护与药物外排)和两种次要机制(核糖体靶位的修饰与酶的失活)[2]。核糖体保护机制通常在革兰阳性菌中更常见，药物外排机制在革兰阴性菌中常见[8]。核糖体保护由GTP依赖性蛋白介导，其结构类似于核糖体延伸因子EF-Tu和EF-G，阻断四环素类药物(如米诺环素和多西环素)与核糖体结合，从而阻止核糖体功能的抑制，允许蛋白质合成和细菌存活[9]。四环素外排由一系列结构和机制相关的蛋白质(Tet蛋白)介导，Tet蛋白作为转运蛋白主要促进子家族的一部分，借助质子矢量流动形成的势能促进四环素与阳离子复合物的交换，从而减少细胞内四环素浓度，允许细菌生长和存活[9]。最常见的核糖体保护基因型是tet(M)和tet(O)，药物外排也由一系列相关基因型决定，特别是tet(K)和tet(B)[8]。Omadacycline 不受外排tet(K)或核糖体保护tet(M)的影响[8]。Omadacycline已经被证明通过对抗细菌主动外排和核糖体保护机制而对四环素耐药的细菌具有活性[1]。C7、C9位的修饰能使其分别克服细菌的四环素外排机制和核糖体保护机制[10]。

3 体外抗菌活性

一项omadacycline体外抗菌活性的研究显示(菌株来源：2010年和2011年从亚太、欧洲、拉丁美洲和北美的医疗中心前瞻性收集的69 246株非重复细菌株)， omadacycline对金黄色葡萄球菌具有有效体外活性(MIC50/90,0.12/0.25 μg/mL)(见表1)，99.9%的金黄色葡萄球菌MIC≤2 μg/mL，其中包括100.0%对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus, MSSA)菌株和99.8%耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株[4]。Omadacycline对肠球菌属细菌有较好的体外活性(MIC50/90,0.06/0.25 μg/mL)。 Omadacycline对肺炎链球菌(MIC50/90,0.06/0.06 μg/mL)，草绿色链球菌(MIC50/90,0.06/0.12 μg/mL)和β-溶血性链球菌(MIC50/90,0.06/0.12 μg/mL)的效力相当，不受菌株种类和对青霉素敏感性的影响。 Omadacycline对肠杆菌科细菌的体外活性，其中对大肠埃希菌(MIC50/90,0.5/2 μg/mL)，克雷伯菌属(MIC50/90,1/4 μg/mL)和柠檬酸杆菌属(MIC50/90,1/4 μg/mL)最具活性。 Omadacycline对流感嗜血杆菌的体外活性(MIC50/90,1/1 μg/mL)，不受β-内酰胺酶状态的影响。Omadacycline对卡他莫拉菌亦有较好的体外活性(MIC50/90,0.12/0.25 μg/mL)。omadacycline对鲍曼不动杆菌属细菌有一定体外活性，但对铜绿假单胞菌无活性。见表1。以上结果与omadacycline的另一项体外抗菌活性研究的结果一致(菌株来源：2016年从欧洲和美国医疗中心前瞻性收集的21 000株细菌)[11]。Omadacycline对两种生物威胁病原体的体外试验显示：在体外对鼠疫杆菌(MIC90，1 μg/mL)和炭疽芽孢杆菌(MIC90，0.06 μg/mL)有较好的活性[12]。Omadacycline在体外对从人感染中分离的革兰阴性和革兰阳性厌氧菌具有有效活性[13]。Omadacycline和其他抗人型支原体和解脲支原体的抗菌药物比较，对人型支原体具有最低的MIC90(0.063 μg/mL)[14]。Omadacycline对从人被狗和猫咬伤伤口内分离的微生物具有有效的体外活性(MICs<1 μg/mL)，证明其治疗咬伤伤口感染是有效的[15]。综上可知,omadacycline具有广谱、高效的体外抗菌活性。

表1 Omadacycline对主要分离菌株的抗菌活性

MIC50:抑制50%接种细菌菌落生长的最低抗菌药物浓度;MIC90:抑制90%接种细菌菌落生长的最低抗菌药物浓度

4 药物代谢动力学

Omadacycline具有静脉和口服两种剂型，健康受试者口服omadacycline的药物代谢动力学研究显示,Tmax为1～4 h，t1/2为17～18 h，口服生物利用度约为33%[16-17]。在大鼠中，omadacycline表现出低吸收，低亲脂性，高水溶性，高胆汁、粪便和肾排泄，其血浆蛋白结合率为30%，对发挥其抗菌活性是有益的[18]。肾功能受损(CKD 0/1和CKD 2/3)患者、高BMI或糖尿病患者、不同年龄或性别患者、肝损伤(Child-Pugh A，B和C类)患者不需要对omadacycline进行剂量调整[10,19-22]。 研究[23-24]显示，omadacycline具有代谢稳定的特点，缺乏对CYP同工酶和转运蛋白的抑制或诱导作用,因此其药物-药物相互作用可能较小。与禁食状态相比，在进食后2 h或4 h内口服300 mg omadacycline，其生物利用度显著降低，但对消除过程无影响，因此,omadacycline片剂应在禁食状态下服用，并避免与乳制品、含阳离子的抗酸剂或维生素同时服用[25]。一项评估omadacycline药代动力学的研究显示，每天给予受试者口服不同剂量omadacycline(300、450和600 mg)，第1天口服450 mg与第5天口服300 mg的药物血浆浓度相似(平均AUC 0～24分别为8 976.5、9 267.2 ng·h / mL)，这些数据支持初始口服450 mg负荷剂量，每日一次，持续1至2 d，然后改为每天口服300 mg 的策略，此策略可以消除对静脉给药阶段的需求[5]。有研究通过测量AUC，得出300 mg口服剂量与100 mg静脉剂量的总omadacycline暴露一致，因此,可用300 mg的omadacycline口服代替100 mg的静脉给药[26]。Omadacycline主要通过粪便排出(81.1%)，部分通过肾排出(14.4%)[24]。

5 临床研究

5.1 对于社区获得性细菌性肺炎的治疗 治疗社区获得性肺炎的经济费用昂贵，美国每年花费超过170亿美元，欧洲每年花费超过100亿欧元[27-28]。

一项研究比较omadacycline 和替加环素在健康成人受试者血浆、上皮表层液体和肺泡细胞中药物代谢动力学的差异，得出omadacycline在健康受试者肺泡细胞中的浓度高于上皮表层液体及血浆中的药物浓度，因此omadacycline可作为一种治疗社区获得性细菌性肺炎的潜在抗生素[29]。一项双盲、随机、全球性、多中心3期临床试验[30]研究观察omadacycline治疗社区获得性细菌性肺炎的安全性和疗效，患者随机接受omadacycline(386例，静脉滴注100 mg,q12h，两剂，然后静脉滴注100 mg,qd)或者莫西沙星(388例，静脉滴注400 mg,qd)，3 d后分别改为口服omadacycline(300 mg,qd)或者莫西沙星(400 mg,qd)，结果omadacycline治疗成人社区获得性细菌性肺炎的疗效不劣于莫西沙星。在意向性治疗患者中，omadacycline与莫西沙星的早期临床反应(ECR,early clinical response)分别为81.1%、82.7%，研究者评估的治疗后评估(post-treatment evaluation，PTE)分别为87.6%、85.1%。 治疗开始后出现的不良事件报告(omadacycline组为41.1%，莫西沙星组为48.5%)，胃肠道事件最常见(omadacycline组为10.2%，莫西沙星组为18.0%)。最大的差异是腹泻(omadacycline组为1.0%，莫西沙星组为8.0%),omadacycline组中未报告艰难梭菌感染患者，莫西沙星组中报告2.1%的患者艰难梭菌感染。 试验期间发生12例死亡(omadacycline组8例，莫西沙星组4例)，病死率失衡的原因尚未确定，但病死率与对应肺炎严重指数(pneumonia severity index，PSI)风险等级的预期病死率一致或低于预期病死率。

综上所述，每日一次的omadacycline，从静脉滴注序贯到口服给药，对于社区获得性细菌性肺炎、非ICU住院成人的经验性单药治疗并不劣于莫西沙星。

5.2 对于急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染的治疗 研究人员对omadacycline进行双盲、随机、全球性、多中心3期临床试验(OASIS-1)，考查其治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染的安全性和疗效[31]。患者随机接受omadacycline(323例，静脉滴注100 mg，q12h，两剂，然后静脉滴注100 mg，qd)或者利奈唑胺(322例，静脉滴注600 mg,q12h)，3 d后分别序贯为口服omadacycline(300 mg，qd)或者利奈唑胺(600 mg,q12h)，治疗持续时间为7～14 d，结果omadacycline治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染的疗效不劣于利奈唑胺。在修订的意向治疗患者中，omadacycline与利奈唑胺的ECR分别为84.8%和85.5%，以及PTE分别为86.1%和83.6%。治疗开始后出现的不良事件报告，omadacycline组为48.3%，利奈唑胺组为45.7%，胃肠道事件最常见(omadacycline组为18.0%，利奈唑胺组为15.8%)。综上所述，每日一次的omadacycline，从静脉滴注序贯到口服给药，治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染的效果不劣于每日两次利奈唑胺。

另一项(OASIS-2)随机、双盲、多中心的3期临床试验，比较口服omadacycline或利奈唑胺治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染的安全性和疗效[32]。患者随机接受omadacycline(450 mg口服、qd，第三天改为300 mg口服、qd)或者利奈唑胺(600 mg口服、bid)，采用与OASIS-1一样的观察终点，omadacycline与利奈唑胺的ECR分别为84.2%和80.8%，以及PTE分别为86.1%和83.6%。该临床研究为初始口服omadacycline治疗提供了支持。以上三个III期临床实验，证实了omadacycline可以作为一种极具潜力的抗生素用于社区获得性肺炎，急性细菌性皮肤软组织感染的治疗。

6 药物安全性及耐受性

一项安全性分析报告采用治疗后突发性不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAEs)、实验室评估、生命体征和心电图等参数评估药物的安全性[33]，结果显示胃肠道事件是最常见的TEAEs，在胃肠道反应中恶心和呕吐是最常见的。Omadacycline对转氨酶的影响与利奈唑胺和莫西沙星相比无差别。Omadacycline可通过减弱副交感神经影响心率，但诱导心律失常或临床显著心血管毒性的可能性较低[34]。Omadacycline对心率，血压或心电图值的临床相关变化无影响[35]。

7 结语

Omadacycline已经完成3期临床试验，用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染，以及社区获得性细菌性肺炎，分别得出了Omadacycline治疗效果不劣于利奈唑胺和莫西沙星的结论。与替加环素等四环素衍生物比较，Omadacycline结构上的修饰使其更能对抗细菌耐药的机制，且有更少的不良反应。Omadacycline半衰期长及较好的口服生物利用度使其能够每日一次口服或静脉给药。在治疗肝损伤及肾损伤的患者时不需要调整剂量，扩大了适用范围。目前，还没有菌株对omadacycline耐药的报道。Omadacycline的诸多优点使其有望成为最具潜力的抗菌药物，但与众多药物比较，Omadacycline在治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染以及社区获得性细菌性肺炎方面几乎没有优势。随着广谱抗菌药物的应用，多重耐药菌感染越来越常见，Omadacycline在治疗多重耐药菌感染具有一定的前景，尚需科学设计的临床试验评价omadacycline治疗多重耐药菌感染的效果，以确定其作为抗菌药物的真正价值。