两种抗生素治疗方案对耐多药肺结核患者的疗效

莫东军，卓 玛，马英莲，刘 明，王 蓉

青海省第四人民医院呼吸三科 西宁 810000

耐多药结核病(multi-drug resistance tuberculosis,MDR-TB)系指结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外药敏试验证实至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病；医院专业知识水平欠缺、化疗方案及抗结核药物使用不合理、个体依从性不佳等均可增加耐药结核的发生[1-2]。既往研究[3-5]证实，氟奎诺酮类药物对结核分枝杆菌具良好的抗菌活性，左氧氟沙星、莫西沙星在MDR-TB的治疗中应用相对广泛，但何种氟奎诺酮类药物对结核分枝杆菌的抗菌效能最佳仍存在一定争议，仍亟待大样本临床研究予以进一步补充及完善[3-4]。鉴于此，现将青海省第四人民医院自2014年1月至2017年7月收治的1 500例MDR-TB患者纳入研究范围，着重分析不同抗生素方案辅助治疗后患者痰菌阴转情况、空洞变化及不良反应，具体报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料1 500例MDR-TB患者按抗生素方案的不同分为莫西沙星组(n=872)、左氧氟沙星组(n=628)。纳入标准：①符合《耐药结核病学》[5]中MDR-TB诊断要求。②依从性良好，随访资料无缺失。③非人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。④参与研究前3个月内无免疫抑制剂使用史。⑤无莫西沙星或左氧氟沙星禁忌证。⑥知晓研究内容并自愿签署同意书。排除标准：①合并肺结核以外的严重内外科疾病，如恶性肿瘤、重要器官功能障碍等。②静脉给药患者。③既往有药物过敏史患者。④不可控血糖、血压，或合并糖尿病及高血压相关并发症，如糖尿病眼底病变、糖尿病肾病、高血压性脑出血等。两组性别、年龄、病程、受累肺野数、初治结核及复治结核例数、耐药类型及治疗方案情况见表1。

表1 两组一般资料比较

INH：异烟肼；RFP：利福平；D：氨基水杨酸；ETH：乙胺丁醇；PZA：吡嗪酰胺；TH：丙硫异烟胺；RFB：利福布丁；AMK：阿米卡星；CMP：卷曲霉素；PAS：对氨基水杨酸；RFP：利福喷丁；PA：帕司烟肼；AMC：阿莫西林/克拉维酸；KAN：卡那霉素；S：环丝氨酸；STR：链霉素

1.2治疗方法所有患者依据结核菌培养及药敏实验结果进行规范化抗结核治疗。在常规抗结核药物治疗基础上，两组分别给予左氧氟沙星0.5 g/片和莫西沙星0.4 g/片，每天1次口服。两组均同时治疗12个月，治疗期间按1次/3个月进行跟踪随访。

1.3疗效标准参照治疗前、疗程结束时X线片表现进行临床疗效分析，其中病灶吸收面积≥原病灶的50%为显效；病灶吸收面积<原病灶的50%为有效；病灶无变化、增大甚至出现新病灶均为无效。总有效率为显效+有效所占比例。

1.4观察指标

1.4.1 痰菌阴转情况 每治疗3个月后痰涂片及痰结核菌培养，若均显示阴性则再行痰涂片及痰结核菌培养，仍提示阴性即可定义为阴转。

1.4.2 空洞变化 治疗12个月观察肺部空洞闭合情况，空洞消失即为闭合；空洞缩小比例≥50%即为缩小；空洞缩小或增大比例不足50%即为无变化；空洞增大比例≥50%即为增大。

1.4.3 不良反应 统计两组不良反应发生率，包括腹泻、恶心呕吐等胃肠道不良反应，严重头晕、失眠、兴奋等神经系统症状，肝肾功能损伤，白细胞减少，心血管及肌肉骨骼异常等，并对不良反应处理方式进行记录。

1.5统计学处理采用SPSS 19.0分析，两组一般资料比较采用χ2检验或两独立样本t检验。两组疗效、痰菌转阴和空洞变化情况、不良反应发生率比较采用χ2检验或精确概率法，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1两组疗效比较莫西沙星组总有效率高于左氧氟沙星组(χ2=12.169，P<0.001)，见表2。

表2 两组疗效比较 例(%)

2.2两组痰菌阴转情况比较莫西沙星组治疗3、6、9、12个月痰菌阴转率均高于左氧氟沙星组(表3)。

表3两组痰菌阴转情况比较

例(%)

2.3两组空洞变化情况比较莫西沙星组空洞闭合、缩小患者比例高于左氧氟沙星组，空洞无变化及增大患者比例低于左氧氟沙星组(表4)。

表4 两组空洞变化情况比较 例(%)

χ2=41.735，P<0.001

2.4两组不良反应发生情况比较莫西沙星组不良反应主要集中于胃肠道及肝功能损伤，表现为恶心、呕吐、腹泻、眩晕、肝酶异常升高；左氧氟沙星组不良反应同样以胃肠道不良反应、肝功能受损常见，并可出现头昏、头痛、嗜睡等典型中枢神经系统症状及皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿等典型过敏症状，所有患者对症干预后均好转，不影响治疗周期。莫西沙星组不良反应总发生率低于左氧氟沙星组(表5)。

表5 两组不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨论

莫西沙星、左氧氟沙星作为临床常用的氟奎诺酮类药物，均可抑制结核杆菌的DNA旋转酶A亚单位活性，从而抑制结核杆菌DNA的复制转录；莫西沙星还可直接抑制结核杆菌代谢，诱导菌体产生错误的DNA复制，对细菌RNA、蛋白质合成也可发挥优势抑制效能[6-7]。MDR-TB对氟喹诺酮类药物体外交叉耐药及耐药性的研究[8]指出，莫西沙星、左氧氟沙星耐药率均为85.71%，氟喹诺酮类药物耐药率接近；王述蓉等[9]通过荟萃分析认为，莫西沙星、左氧氟沙星治疗MDR-TB在安全性、肺空洞变化上并无显著差异，但前者病灶吸收率更优；而朱刚[10]认为基于常规治疗基础上辅以莫西沙星治疗MDR-TB在疗效或安全性上均优于左氧氟沙星。因此，采用何种氟奎诺酮类药物治疗MDR-TB获益更佳仍有待大量临床研究予以佐证。

本研究中，基于两组基线资料均衡条件下，莫西沙星组总有效率、痰菌阴转率、空洞闭合及缩小率均高于左氧氟沙星组，不良反应发生率则低于左氧氟沙星组，这与桂徐蔚等[11]的报道相一致，均提示基于标准化治疗方案，联合莫西沙星，对MDR-TB的疗效更显著，且不良反应更少。以上结果或与莫西沙星对MDR-TB患者炎症反应的改善有密切关联。张延安[12]认为莫西沙星可有效降低MDR-TB患者血清降钙素原、C反应蛋白表达，改善炎症反应，从而提升病灶吸收率、痰菌阴转率，改善空洞。

牛家峰等[13]分别应用莫西沙星、左氧氟沙星联合卷曲霉素治疗MDR-TB，发现莫西沙星可有效提高MDR-TB患者免疫功能，抑制炎症反应，疗效更佳；两组不良反应发生率差异无统计学意义。本研究中两组不良反应发生率差异有统计学意义，分析或与莫西沙星无需经细胞色素P450酶代谢有关，这也减少了药物间相互作用的可能性，并在一定程度上降低不良反应。本研究显示莫西沙星组主要以胃肠道、肝功能及白细胞异常等不良反应为主，而左氧氟沙星组则出现神经系统症状、过敏症状，不良反应种类较多[14-15]，这也提示临床在选取抗生素药物辅助治疗时还需充分考量个体身体状况、病情等，严格尊重药物相关禁忌证。

综上所述，MDR-TB标准化治疗方案辅以莫西沙星在疗效及安全性上均优于左氧氟沙星，但不良反应发生率仍相对较高，应引起临床重视。