乳腺浸润性导管癌超声与病理指标关系研究

李兴旺，徐敏，沙梦玲，田甜，王岑竹，张薇，丁莉，唐金海

近年来，乳腺癌发病率呈现逐渐上升趋势，严重威胁广大女性的身心健康。据2019年美国癌症协会的最新报道称，乳腺癌在女性恶性肿瘤中发病率仍为最高[1]，约占30%。早发现、早诊断、早治疗能明显改善患者预后[2]。目前，在乳腺肿瘤的临床检查中，最常用的是超声检查[3-4]，大量研究表明乳腺癌超声指标与浸润性乳腺癌存在一定关联，但意见尚不完全统一[5-7]，对毛刺征、钙化争议较大。本研究对收治的288例浸润性导管癌(IDC)患者进行回顾性分析，探讨乳腺癌超声指标与病理分子亚型、组织学分级和淋巴结转移的相关性，为临床早期评估、诊断及治疗方案的选择提供更全面准确的影像学依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2019年1月于南京医科大学第一附属医院普外科(乳腺)行外科手术且病理证实为浸润性导管癌的288例患者，均为女性，年龄26～84(52±5)岁，就诊原因多为乳腺溢液、肿块、疼痛。纳入标准：(1)病理确诊为乳腺浸润性导管癌；(2)术前行乳腺常规超声检查；(3)超声及病理资料齐全。排除标准：(1)病理诊断为非乳腺浸润性导管癌患者，如原位癌、小叶癌等；(2)乳腺超声检查前已行穿刺、内分泌或放化疗；(3)术前有乳腺手术病史或合并其他恶性肿瘤病史；(4)超声及病理资料不完整。

1.2 检测指标与方法

1.2.1 超声检查： 288例乳腺癌病例均在手术治疗前采用超声检查其两侧乳腺，具体方法：患者取仰卧体位，使其两侧乳房、腋部暴露，然后采用意大利百胜超声彩色多普勒诊断仪配有超声成像软件，按照1～12点多切面法扫查，探头频率设置在4～15 MHz，并确保无扫描盲区。重点观察并记录肿块大小、形态、有无毛刺、后方回声衰减情况、微小钙化、是否平行皮肤、肿块血流、乳腺影像报告与数据系统(BI-RADS)分级等信息。乳腺超声由工作经验>15年的医师操作，根据美国放射学会制定的超声乳腺BI-RADS标准，对肿块进行分级，肿块内血流根据Adler半定量法判定。

1.2.2 病理检查： 手术切除后所有标本进行常规石蜡包埋切片及免疫组化染色，在光镜下检查。应用SP法测定乳腺癌原癌基因(cerbB-2)、孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)表达，根据其表达水平不同分为4个不同的分子亚型(luminal A型、B型，HER2过表达型，基底细胞样型)，并进行乳腺癌组织病理学组织分级及腋窝淋巴结转移数目准确定量。乳腺癌病理分子亚型由病理科高年资主任医师亲自阅片，严格根据St.Gallen共识 (2011 年版)进行分型，组织学分级采用Nottingham Combined Histologic Grade标准。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件对所有数据进行统计学分析。计数资料用频数或率(%)表示，采用χ2检验或者Fisher精确概率法检验。如果分析结果有统计学意义，进一步采用χ2分割法进行各组的两两比较；等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入患者基本信息 所纳入的288例IDC患者乳腺超声均对肿块大小、形态、钙化、毛刺、肿块血流及BI-RADS分级进行了描述，但仅有262例可获取肿块后方回声信息、234例可获取肿块长轴是否平行于皮肤信息。288例IDC患者均可获取病理分子亚型、组织学分级及腋窝淋巴结转移资料。分子亚型中luminal A型51例(17.8%)，luminal B型149例(51.7%)，HER2过表达型59例(20.5%)，基底细胞样型29例(10.0%)。组织学分级Ⅰ级10例(3.5%)，Ⅱ级121例(42.0%)，Ⅲ级157例(54.5%)；腋窝无淋巴结转移193例(67.0%)，1～3枚53例(18.4%)，4～10枚28例(9.7%)，>10枚14例(4.9%)；BI-RADS分级4A级10例(3.5%)，4B级29例(10.0%)，4C级156例(54.2%)，5级93例(32.3%)。

2.2 超声表现与病理分子亚型的关系 不同分子亚型的浸润性导管癌在形态、钙化、毛刺、后方回声、肿块血流等方面差异无统计学意义(P>0.05)；而肿块大小及是否平行皮肤等差异有统计学意义(P<0.05)。在肿块大小上，luminal A型、B型均与HER2过表达型差异有统计学意义(P<0.01)，无论肿块大小，均以luminal B型较为常见。在是否平行皮肤上，luminal B型与HER2过表达型有统计学差异(P<0.01)，无论是否平行，均以luminal B型较为常见，见表1。

2.3 超声表现与组织学分级的关系 不同组织分级的浸润性导管癌在形态、钙化、毛刺、肿块血流等差异无统计学意义(P>0.05)；而肿块大小、后方回声及是否平行皮肤等差异有统学意义(P<0.05)。直径≤2 cm的肿块，以Ⅰ、Ⅱ级，反之Ⅲ级较多见较多见；后方低回声者，以Ⅰ、Ⅱ级较多见，等回声者Ⅲ级较多见；不平行皮肤者，以Ⅰ、Ⅱ级较多见，反之Ⅲ级较多见，见表2。

2.4 超声表现与腋窝淋巴结转移的关系 不同淋巴结转移情况的浸润性导管癌在形态、钙化、毛刺、是否平行皮肤、肿块血流等差异无统计学意义(P>0.05)；而肿块大小及后方回声等差异有统计学意义(P<0.05)，二者均以无淋巴结转移较为多见。进一步对其进行两两比较，发现不同数目的淋巴结转移之间在肿块大小及后方回声上均无统计学差异(P>0.05)，见表3。

2.5 BI-RADS分级与分子亚型、组织学分级、淋巴结转移的关系 分析结果提示，不同的BI-RADS分级对不同的分子亚型、不同的组织学分级并无预测意义，无淋巴结转移者以BI-RADS 4C级最常见；有淋巴结转移者，无论转移个数，均以BI-RADS 5级最为常见，见表4。

表1 浸润性导管癌超声表现与分子亚型的相关性比较 (例)

表2 浸润性导管癌超声表现与组织分级相关性 (例)

表3 浸润性导管癌超声表现与腋窝淋巴结转移数目相关性 (例)

3 讨 论

乳腺癌的病理分型具有多样性、复杂性特点，最为常见的分型为浸润性导管癌，据研究报道其发生率占乳腺癌的73%[8-11]。对于所有的浸润性导管癌，其最常见分子亚型目前暂无统一意见，有些学者认为乳腺癌主要分子分型为luminal A型[12]，也有研究分析了3 846例乳腺癌患者分型，发现luminal B型最多见，比例为49.5%，远多于luminal A型(23.7%)[13]，国内外部分研究观点与此一致[14-15]，本研究收集的数据支持后者。无论luminal A型或luminal B型，其ER/PR受体表达为阳性，提示浸润性导管癌ER/PR受体的表达率明显高于原癌基因(cerbB-2)[16]。

本研究结果表明，乳腺癌肿块大小及是否平行皮肤在不同分子亚型的分布差异有统计学意义。在直径≤2 cm的肿瘤中，以luminal A型或luminal B型较常见，二者共同特点为ER/PR受体表达为阳性，提示了直径≤2 cm的肿块ER/PR受体表达率较高；而在直径>2 cm者，以luminal B型或HER2过表达型较常见，二者共同特点为原癌基因(cerbB-2)阳性，提示直径>2 cm的肿块倾向表达原癌基因(cerbB-2)。原癌基因(cerbB-2)过表达导致细胞分裂和生长加快，这也进一步验证了肿块较大的原因。但此发现与姚娟等[17]的结论不一致，认为肿块大小在不同分子亚型的分布差异有统计学意义，但具体分布不同，认为luminal A型是最常见的亚型，这是与本研究存在差别的主要原因。进一步的两两比较中发现，luminal A型、B型与HER2过表达型相比，差异有统计学意义。直径≤2 cm者，luminal A型、B型均多于HER2过表达型；而>2 cm者，luminal A型少于HER2过表达型，luminalB型与此结果相悖。本研究也分析了肿块是否平行皮肤的差异性，结果发现不平行于皮肤者，以luminal A型或luminal B型较常见；反之，以luminal B型或HER2过表达型较常见。目前对是否平行皮肤研究较少，也无一致的意见，仍需大量的研究进一步验证或探究其具体机制。

表4 浸润性导管癌BI-RADS分级与分子亚型、组织学分级、淋巴结转移的相关性比较

对于超声指标及组织学分级，本研究发现肿块大小、后方回声及是否平行皮肤在不同组织分级上差异有统计学意义。肿块较小、后方低回声(衰减)及不平行皮肤多见于组织学Ⅰ、Ⅱ级，反之多见于Ⅲ级。肿块较大者多见于Ⅲ级，可能与肿块级别高、分化较差、侵袭性较高有关，与国内学者结论相同[18]。而后方回声，国内学者有不同的结论，有学者认为二者无相关性[19]，但也有学者与本研究观点一致，认为二者有相关性[18]，除此之外，国外也有研究报道二者有关联性，Rotstein[20]回顾性分析了181例Ⅲ级浸润性乳腺癌，仅有30%病变表现为后方回声衰减。肿瘤长轴是否平行于皮肤，可能与肿瘤恶性程度高伴随乳腺导管生长所致有关。Ⅰ、Ⅱ级肿瘤分化高，恶性稍低，沿导管浸润多呈现不平行于皮肤生长，而Ⅲ级分化差，侵袭性高，多不完全沿导管方向而呈平行于皮肤生长[21-23]。肿瘤形态多为不规则，是由肿瘤细胞沿乳腺导管向四周浸润所致，而钙化是由肿瘤坏死之后钙盐沉积形成，国内外有研究与本研究结论相同。Blaichaman等[24]认为形态、钙化与组织分级并无显著相关性。而对于毛刺，国内外研究结果尚不统一[25-26]，可能与入选的病例数有关，仍需大样本的临床研究。

BI-RADS分级是美国放射学会推荐的乳腺影像报告和数据系统，其对乳腺的报道进行明确的规范，一定程度上提高了诊断准确率[27]。临床上多以BI-RADS 4A、4B、4C级和5级最为多见，本研究分析了其与浸润性导管癌不同分子亚型的关系，结果表明差异无统计学意义(P>0.05)。在BI-RADS分级与组织学分级的相关性研究中，发现二者差异也无统计学意义(P>0.05)。但研究发现BI-RADS分级与淋巴结转移具有显著的相关性(P<0.05)，淋巴结无转移者BI-RADS 4C级最常见，而有转移者，无论转移个数，均以BI-RADS 5级最多见。相对于BI-RADS 4C级，BI-RADS 5级对乳腺肿瘤的判定具有更高的提示价值，本研究也发现，其更能提示淋巴结已经发生转移的可能性。

综上所述，乳腺浸润性导管癌的超声指标与分子亚型、组织学分级及淋巴结转移存在一定的相关性。肿块大小及是否平行皮肤均多能预测ER/PR受体及原癌基因(cerbB-2)表达率及组织分化，后方回声与组织学分级也存在关联，BI-RADS 5级对发生淋巴结转移提供一定的参考价值，彩色多普勒超声对乳腺癌患者术前无创评价预后具有重要意义。

利益冲突：无

作者贡献声明

李兴旺：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；徐敏、沙梦玲、田甜：设计研究思路，分析试验数据；王岑竹、张薇：资料搜集整理；丁莉：进行统计学分析；唐金海：论文修改，论文终审