肾康注射液联合还原型谷胱甘肽对梗阻性肾病患者肾功能、尿L-FABP、NGAL水平及预后的影响

杨小杰，李友芳，王茜，张栋，张鹏

梗阻性肾病是因各种因素阻碍其尿路，导致尿管中的尿液发生逆流，升高肾盂中的压力，进而引发肾功能障碍及肾实质损伤[1]。其可诱发上皮细胞发生缺氧缺血性凋亡及坏死，是引发慢性或急性肾功能衰竭的重要因素之一[2]。研究显示，临床有多种因素均可造成梗阻的形成，但泌尿系结石是最为常见的一种[3]。目前，临床上通常采用肾脏替代治疗、并发症治疗及解除梗阻等方法对梗阻性肾病进行治疗，给肾脏功能恢复创造良好的条件[4]。近年大量体内外研究显示，机体氧自由基介导的脂质过氧化损伤和细胞毒性是引发梗阻性肾病的重要因素，而还原型谷胱甘肽可对细胞内过氧化物代谢产物产生清除效果，对脂质过氧化反应进行有效阻断，进而保护细胞膜功能和结构的完整性[5]。王天义[6]研究显示还原型谷胱甘肽治疗慢性肾病具有一定的疗效，但是预后生存质量不高。笔者采用肾康注射液联合还原型谷胱甘肽对梗阻性肾病进行治疗，取得较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月—2017年6月西安交通大学第二附属医院泌尿外科收治的126例梗阻性肾病患者，采用随机数字表法分为对照组(63例)和观察组(63例)。对照组男41例，女22例，年龄30～75(47.32±4.69)岁；病程2～18(9.86±1.25)个月。观察组男39例，女24例，年龄31～75(47.61±3.25)岁；病程2～19(9.71±1.21)个月。2组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。该研究经医院医学伦理委员会批准,全部患者及家属知情同意并签署知情同议书。

1.2 选择标准 纳入标准：所有患者均经肾脏核素扫描、CT断层扫描及泌尿系超声检查，并经病理学检查确诊为梗阻性肾病。排除标准：(1)治疗期间行腹膜透析及血液透析等肾脏替代治疗者；(2)合并严重的心、肝、肾功能障碍者；(3)并发急慢性感染者；(4)合并实体肿瘤及免疫系统疾病者；(5)合并狼疮性肾炎、紫癜性肾炎及糖尿病肾病等继发性肾病者；(6)对研究药物过敏者；(7)依从性差，中途退出者。

1.3 治疗方法 2组患者均给予常规的解除梗阻和支持、对症等基础性治疗。对照组在上述治疗的基础上加用还原型谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司生产)1.8 g静脉滴注，1次/d，治疗2周。观察组患者在对照组治疗的基础上加用肾康注射液(西安世纪盛康药业有限公司生产)联合静脉滴注治疗，1次/d，100 ml/次，治疗2周。

1.4 观察指标与方法 于治疗前后分别抽取患者空腹静脉血5 ml，采用离心机(TD-3A型，长春博研科学仪器有限责任公司生产)，在3 000 r/min条件下，离心15 min，取上层血清，-80℃冰箱备存。于治疗前后取10 ml新鲜尿液在3 000 r/min条件下，离心10 min，取上层尿液置于Eppendorf管，-75℃冰箱保存，待测。(1)肾功能指标：采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、转化生长因子β1(TGF-β1)水平及尿液单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肾损伤分子-1(KIM-1)、肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)及中性粒细胞明胶相关载脂蛋白(NGAL)水平，严格按照试剂盒(上海钰博生物科技有限公司生产)说明书操作方法执行。通过肾脏病饮食改良公式对肾小球滤过率(eGFR)进行估算，eGFR=年龄-0.203×(SCr/88.4)-1.154×186×0.742。(2)肾小管功能指标：采用对硝基苯底物比色法测定尿 N-乙酰-β-氨甘葡萄糖苷酶(NAG)水平，采用颗粒增强比浊法对尿 β2-微球蛋白(β2-MG)水平进行测定，采用免疫透射比浊法对视黄醇结合蛋白(RBP)水平进行测定，试剂盒均购自北京九强生物技术股份有限公司，操作方法严格按照说明书执行。(3)安全性指标：观察记录2组患者预后不良反应发生情况。

1.5 疗效评价标准[7]参考肾脏病诊断与治疗及疗效标准中关于梗阻性肾病的诊断标准，具体如下：(1)显效，患者症状基本消失， SCr水平下降幅度>30%；(2)有效，患者症状改善明显，SCr水平下降幅度为10%～30%；(3)无效，患者症状无改善或加重。以(显效+有效)/总例数×100%计算总有效率。

2 结 果

2.1 2组患者临床疗效及预后比较 观察组患者的治疗总有效率为84.13%，明显高于对照组的63.49%(P<0.05)，见表1。2年随访过程中，观察组患者的2年生存率为95.24%(60/63)，明显高于对照组的84.13%(53/63),差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组患者治疗前后血清SCr、TGF-β1水平比较 治疗2周后2组血清BUN、TGF-β1水平均明显下降，且观察组较对照组下降更明显(P<0.01)，见表2。

2.3 2组患者治疗前后尿MCP-1、KIM-1及eGFR水平比较 治疗2周后2组尿MCP-1、KIM-1水平明显降低，eGFR明显升高，且观察组较对照组改善更明显(P<0.01)，见表3。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.4 2组患者治疗前后肾小管功能指标变化比较 治疗2周后2组尿RBP、β2-MG及NAG水平均明显降低，且观察组较对照组降低更明显(P<0.01)，见表4。

2.5 2组患者治疗前后尿L-FABP及NGAL水平比较 治疗2周后2组尿L-FABP及NGAL水平均明显降低，且观察组较对照组降低更明显(P<0.01)，见表5。

2.6 2组安全性比较 观察组患者治疗后出现腹泻1例，对照组患者出现腹泻3例，均未有其他严重不良反应发生，停用药物后，症状自动消失。

表5 2组患者治疗前后尿L-FABP及NGAL水平比较

3 讨 论

研究显示，梗阻性肾病常常引发不同程度的肾衰竭，而氧化应激在此过程起着重要的作用，故临床上通常采用抗氧化制剂对梗阻性肾病进行治疗[8]。还原型谷胱甘肽是一种由甘氨酸、半胱氨酸和谷氨酸组成的强抗氧化剂，在人体各细胞组织中广泛存在，具有调节机体核苷酸和蛋白质合成的效果，与机体抗氧化能力关系密切[9]。当机体肾脏组织病变时，其中的还原型谷胱甘肽含量明显降低，可一定程度降低细胞的稳定性和抗氧化能力，提高细胞易损性，同时机体自由基清除效果也相应减少，损伤肾组织[10]。还原型谷胱甘肽还可对体内有害的过氧化物代谢产物具有一定的清除效果，保护细胞膜功能和结构的完整性[11]。Ngamchuea等[12]研究显示，抗氧化剂可以通过对细胞凋亡进行有效抑制，从而保护肾小管上皮细胞。Musthafa等[13]研究显示，当机体肾小管损伤时，尿β2-MG、RBP及NAG显著升高，是临床检验肾小管病变的特异性指标。本研究结果对照组患者治疗后肾小管指标得到一定程度改善，提示还原型谷胱甘肽对输尿管梗阻具有一定的保护作用。这可能是由于还原型谷胱甘肽在过氧化物酶作用下，对体内超氧基团进行分解，降低氧自由基对肾脏组织的损伤[14]。另外，还原型谷胱甘肽还可以通过巯基与相应自由基结合，转化为酸类物质，加速自由基排泄，保护肾脏组织免受梗阻性肾病损伤[15-17]。Zeng 等[18]研究显示，外源性的毒物会与还原型谷胱甘肽中的巯基相结合，从而阻断其与DNA及蛋白质的结合，避免肾脏组织受毒物侵袭，促进损伤细胞修复。

表2 2组患者治疗前后血清SCr、BUN、TGF-β1水平比较

表3 2组患者治疗前后尿MCP-1、KIM-1及eGFR水平比较

表4 2组患者治疗前后肾小管功能指标变化比较

梗阻性肾病会造成肾脏局部组织缺氧，进而诱发炎性反应，损伤肾功能[19-21]。尿MCP-1、KIM-1是近年新发现的2种特异性肾功能损伤标志物[22]，其中，KIM-1在正常的肾组织中呈现低表达状态，肾组织受损后，在其近曲小管中呈现高表达，是肾脏早期损伤的重要标志物[23]。Tian 等[24]研究显示，在早期肾损伤中SCr、BUN水平还未升高，尿液KIM-1水平即存在高水平表达，且尿液取样方便，依从性较好。MCP-1对单核细胞具有募集和激活作用[25]。Zhu等[26]研究显示，肾小管发生间质性损伤时，存在于肾间质中的大量单核巨噬细胞被浸润，而MCP-1在其浸润过程中起着重要的作用，促使肾脏产生大量的促炎细胞因子，造成肾小管间质损伤加重，肾功能进一步恶化损伤。NGAL在肺部、肾脏等组织器官中呈现微量表达，但当肾脏出现缺血及毒性损伤时呈现高水平表达，并与肾脏损伤程度呈现一定相关性[27-28]。L-FABP是调节细胞内脂肪代谢的重要脂肪酸结合蛋白，肾脏损伤时，呈现高水平表达[29]。而本研究中联合治疗的观察组患者肾功能相关指标改善更为显著，这可能是由于肾康注射液由红花、丹参、黄芪及大黄四味中药组成，其中大黄具有降低尿素氮、血肌酐，消除水肿，抑制肾小球膜细胞增殖的作用，还可对脂代谢紊乱起到纠正效果，有效地改善肾小管间质纤维化，而TGF-1是重要的肾脏促纤维化因子，故而治疗后TGF-1水平降低[30]。黄芪具有降血压，扩张血管，调节免疫，增加肾血流量的作用。另外，黄芪中含有大豆皂苷、黄芪皂苷、黄酮类物质及黄芪多糖等多种成分，具有显著的抗氧化及免疫调节活性作用，还具有降低血清肌酐、尿素氮水平，提高肾小球滤过率的功效，最终达到减轻肾脏病理损伤，改善和保护残余肾单位的作用。丹参和红花具有通络活血、改善微循环等作用，降低自由基对肾小管及肾小球的损伤，促进肾功能的恢复，另外红花还可提升机体血清NO水平，扩张血管，改善肾脏微循环，从而达到抑制肾脏纤维化的效果[31]。与还原型谷胱甘肽两者协同作用增强，可以更好地通过对肾间质小管的抗纤维化、抗氧化及开放肾血流量等作用机制，起到延缓肾功能损伤、保护肾脏的效果。

综上所述，肾康注射液联合还原型谷胱甘肽治疗梗阻性肾病患者，可有效改善其肾功能及预后，减少氧化应激损伤，促进肾小管功能恢复，效果显著，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：无

作者贡献声明

杨小杰：整理资料，分析资料，撰写论文；李友芳：收集整理资料，查找参考资料；王茜：收集资料；张鹏：提出研究思路，修改总指导；张栋：收集整理资料，分析数据，图表设计