和血明目片联合雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床效果

许 超，杨永升

湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-related macular degeneration，wAMD)是一种临床常见的，多发于中老年患者，可严重影响视力的致盲性眼病。引起视力下降的主要原因是黄斑区脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)形成，出血、水肿，晚期出现黄斑区瘢痕样改变。目前主要治疗方法是玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物，来减退CNV，促进黄斑出血和水肿消失，效果明显[1]，大多患者需多次玻璃体腔内注射，价格昂贵，有球内感染的风险[2]。中医药治疗wAMD通常采用活血化瘀、止血通络方法促进黄斑出血吸收，水肿消退，提高患者视力，虽疗效较好，但疗效持续时间长，且存在部分患者起效迟、水肿消退不彻底等缺点[3,4]。和血明目片是临床治疗视网膜出血水肿的常用中成药[5]。本研究通过观察和血明目片联合雷珠单抗治疗wAMD的临床效果，旨在证明中西医方法联合治疗，能够更好地提高疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 选择我院2016-06至2018-06眼科门诊及病房收治符合纳入标准的wAMD患者96例(96只眼)。若患者为双眼发病，仅选择纳入标准的眼，若双眼均符合则选择视力较差的一只眼纳入观察。纳入病例按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组48例(48只眼)。治疗组：男27例，女21例；年龄45～80岁，平均(65.3±12.1)岁；病程3个月～10年。对照组：男29例，女19例；年龄51～78岁，平均(68.2±15.4)岁；病程5个月～8年，两组一般情况差异无统计学意义，具有可比性。

1.2.1 诊断标准 wAMD诊断标准参照中华医学会眼科学会眼底病学组在1986年制定的统一诊断标准[6]。(1)年龄≥45岁。(2)眼外观无明显异常，单眼或双眼视力进行性下降。(3)wAMD初期表现为黄斑区色素脱失、增殖，中央凹反射模糊或消失，玻璃膜疣融合出现；中期黄斑区产生浆液性和(或)出血性盘状脱离，黄斑水肿，严重者视网膜下血肿，视网膜内出血，玻璃体积血，晚期瘢痕形成。(4)Angio-OCT检查提示黄斑出血、水肿，黄斑区CNV形成等。(5)FFA检查黄斑区形成视网膜下新生血管，荧光素渗漏，出血患者出现遮蔽荧光。

1.2.2 纳入标准 (1)符合以上诊断标准者；(2)年龄45～80岁，性别不限；(3)自愿入组，签署知情同意书，同意随机分组并能按时完成用药观察及随访者。

1.2.3 排除标准 (1)晚期wAMD，黄斑组织因病程日久已形成瘢痕者；(2)患有中重度白内障影响眼底检查者；(3)患有青光眼、视神经萎缩、视网膜血管阻塞、增殖性糖尿病视网膜变性等影响试验观察的眼病；(4)患有严重肝肾功能损害及脑血管疾病者；(5)过敏体质者；(6)依从性差，不能配合用药和复查者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 (1)给予患眼雷珠单抗玻璃体腔内注射。每个月注射1次，共3次。操作方法：术前3 d患眼连续使用左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d，预防感染。无菌手术室术中常规消毒、铺巾，开睑器开睑，避开3、9点位用30号注射针头在距角膜缘4 mm处睫状体平坦部进针，注入雷珠单抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG；注册证号S20140003；规格:10 mg/ml，0.2 ml/瓶)0.05 ml，无菌棉签轻压穿刺口，再以复方妥布霉素眼膏包扎术眼。术后第2天换药，继续予术眼左氧氟沙星眼液抗感染，4次/d，连续使用2周。(2)给予中药安慰剂口服，形状大小及气味与和血明目片相似，1.5 g口服，3次/d。

1.3.2 治疗组 (1)雷珠单抗玻璃体腔内注射方法、时间及次数同对照组；(2)服用和血明目片(组成：生蒲黄、丹参、地黄、墨旱连、菊花、黄芩(炭)、车前子、决明子、木贼、赤芍、茺蔚子、当归、川芎、牡丹皮、女贞子、夏枯草、龙胆草、郁金、山楂)，1.5 g口服，3次/d。

两组均治疗3个月，并继续随访3个月。

1.4 疗效指标

杨志宏和邱凯认为英国政府与社会资本的合作模式有以下三种：一是由政府设立金融投资公司，金融投资公司通过评估对企业在各个不同阶段都提供资金支持；二是设立专项优惠贷款，英国政府各部门会同主要银行等投资机构，设立各项企业发展的专项优惠贷款；三是设立基金项目，为企业提供贷款担保［8］。

1.4.1 最佳矫正视力(best-corrected visual acuity,BCVA) 应用ETDRS视力表测定BCVA，当患者在距离视力表 2 m处认出字母数为A个，若A≥20个，则A+15为视力得分；若A<20个，则让患者在1 m处辨认字母，若字母数为B个，则A+B为视力得分。观察时间点为治疗前、治疗3个月、随访3个月。

1.4.2 黄斑中心凹视网膜厚度(central retinal thickness,CRT) 采用OCT(德国ZEISS，OCT-4000)技术观察CRT。观察时间点为治疗前、治疗3个月、随访3个月。

1.4.3 眼底出血、渗出累积损伤面积 在采集患者眼底数字图像过程中选择同样角度及曝光强度，采用影像分析系统(Image Pro Plus 6.0) 计算眼底数字图片各个面积，阳性面积/患者视盘面积= (DD)。眼底出血、渗出(软性渗出及硬性渗出)+瘢痕+色素上皮脱离(PED)区面积=眼底累积损伤面积。所有患者在治疗前后均检查1次。观察时间点为治疗前、治疗3个月。

1.4.4 随访复发率 治疗后第6个月，复查OCT测量CRT，若CRT增长较治疗3个月超过20%，则认为治疗后复发。复发率=复发例数/各组总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗前后BCVA 治疗前两组BCVA比较，差异无统计学意义。治疗3个月，两组均比治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；随访3个月，两组均比治疗前升高，且治疗组明显高于对照组差异有统计学意义(P<0.05)。随访3个月与治疗3个月比较差异无统计学意义(表1)。

组别BCVA(字母数)治疗前治疗3个月随访3个月治疗组50.3±8.168.9±13.2①②67.4±12.6①②对照组49.4±11.261.8±14.5①59.0±13.4①

注:与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05；BCVA.最佳矫正视力

2.2 治疗前后CRT 两组治疗前、治疗3个月CRT比较，差异均无统计学意义。治疗3个月及随访3个月均比治疗前CRT明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个月两组间比较，差异无统计学意义；随访3个月两组比较，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

组别CRT(μm)治疗前治疗3个月随访3个月治疗组498.6±104.1234.5±65.7①239.1±67.7①②对照组512.5±112.5252.4±59.2①282.2±88.1①

注: 与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05；CRT.黄斑中心视网膜厚度

2.3 眼底出血、渗出及累积损伤面积 两组治疗前视网膜出血面积、渗出面积及累积面积比较，差异均无统计学意义；治疗3个月，眼底出血、渗出及累积损伤面积，两组均较治疗前明显缩小(P均<0.05)，且治疗组眼底出血面积和累积损伤面积缩小幅度较对照组更明显(P均<0.05，表3)。

组别治疗组对照组出血面积 治疗前1.23±0.221.19±0.31 治疗后0.56±0.19①②0.73±0.36①渗出面积 治疗前1.54±0.531.65±0.45 治疗后0.89±0.58①0.93±0.46①累积损伤面积 治疗前3.21±0.743.38±0.82 治疗后2.41±0.65①②2.72±0.75①

注:与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.4 复发率 随访3个月，治疗组CRT增长超过20%共7例(7只眼)，对照组为15例(15只眼)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.937，P<0.05)。

3 讨 论

随着老龄化社会的来临，AMD发病率逐年升高，其发病原因与老化、光损伤、炎性反应、遗传、基因等多种因素有关[7]。根据疾病特点，年龄相关性黄斑变性又可分为干性和湿性两种。wAMD临床表现为起病迅速、病情反复，视力下降严重、难以治愈，具有进行性、不可逆性及致盲性等特点。长期以来，wAMD一直缺乏确切有效的治疗方法，传统的光动力疗法(PDT)、激光或手术等，只能起到延缓病情发展的作用。而近年研究表明血管内皮生长因子(VEGF)过量表达，导致黄斑区出现CNV生长进而导致黄斑区水肿出血，是wAMD的病理过程。抗VEGF药物可通过抑制VEGF表达，从而阻止新生血管的产生，并降低血管通透性，对治疗wAMD有明确疗效[8]。但抗VEGF治疗同时也有其局限性，即注射后约1个月，病情反复，需要重复注射，临床上多采用3+prn的方法(即先连续注射3次，以后根据病情反复注射)。而同时因为抗VEGF药物价格昂贵，以及眼内注射自身固有的风险(如感染、白内障、网脱)，患者往往行玻璃体腔注射抗VEGF药物1～2次即放弃治疗，所以，在我国有一部分wAMD患者未得到有效或持续的治疗。

如何能既发挥抗VEGF药物起效迅速、效果显著的优势，又结合中医药疗效巩固、标本兼治的特色呢?本研究从中医药的“辨证论治”“五脏一体”观念出发，总结多年临床经验，结合wAMD的病因病机，主张在抗VEGF的同时结合凉血止血、滋阴化瘀、养肝明目的和血明目片治疗。wAMD属中医“视瞻昏渺”“视直为曲”范畴，其基本病机为肝肾阴虚。肝开窍于目,肝经上连于目系,肝主藏血,肝受血而目能视；肾为先天之本,肾藏精气,精气充则目明；肝肾阴虚,则目失所养,可致神光发越障碍,视物昏曚。和血明目片通过消除或减轻视网膜毛细血管渗漏和视网膜水肿，促进视网膜出血渗出的吸收，从而改善视网膜功能达到提高视力的疗效[5]。以往研究表明和血明目片在多种出血性视网膜病变中疗效显著[9-12]。其组成中生蒲黄、丹参活血祛瘀、通血散结；生地黄清热凉血，养阴生津；墨旱莲滋补肝肾、凉血止血；牡丹皮活血化瘀，凉血清热；车前子清热解毒、利水渗湿；茺蔚子凉肝明目; 女贞子有补肾滋阴、养肝明目的功效；黄芩、决明子、菊花解毒明目、疏风清热；夏枯草清肝散郁；赤芍清热凉血；诸药合用共奏凉血化瘀、清肝利湿明目之功效。

本研究结果表明，和血明目片联合抗VEGF药物治疗比单纯抗VEGF药物治疗在3个月、6个月时的BCVA(字母数)均有提高，同时可显著减低黄斑水肿，在随访3个月后治疗组的黄斑中心视网膜厚度更小。此外，在缩小黄斑出血及累积损伤面积方面，治疗组的面积缩小幅度较对照组更为明显。治疗后的随访也表明治疗组比对照组可延缓黄斑水肿、CNV形成及出血的复发。

综上所述，和血明目片联合抗VEGF药物治疗wAMD临床疗效较单纯抗VEGF治疗效果好，可减轻眼底损害程度，延缓黄斑水肿及出血的复发，同时经济、安全，值得临床推广应用。