口服固体制剂的工艺研发方法应用初探

吴玉珠

天津红日药业股份有限公司 天津 301700

1 口服固体制剂的总体研究思路

以风险分析为基础，明确研究目的，并依据变更内容对研究计划、内容进行合理设置，对研究目标的可行性及合理性通过实验研究进行验证。在对研究计划进行制定时，应该对口服固体制剂工艺的特殊性进行充分了解，因为不同剂型的研究数据也存在着较大差别，因此在对处方供给进行研究外，还需要对质量研究和标准进行完善。

2 对药物处方工艺的研究验证

2.1 处方的筛选与研究

对处方的筛选需要与工艺特点、原制剂说明书以及质控指标等方面实施对比研究，对研究数据利用处方进行筛选[1]。同时对产品活性成分性质进行了解，在选择辅料时，应该对新增辅料的合理性进行重点关注，对其相容性将相关文献及原研品的处方信息作为参考进行了解。同时还需要结合稳定性考察，对辅料选择的合理性进行辅佐验证。

2.2 工艺研究

工艺研究的主要目的就是通过确定工艺研究的关键步骤、参数，从而对工艺工程实施更好的控制，以便为后续验证工艺工作奠定基础。生产工艺变更时，需要将变更内容作为研究重点，变更内容中包括生产工艺整体进行研究、变更。处方变更的同时有可能会发生工艺调整，还需要提供研究数据。另外还需要合理设置固体口服制剂工艺研究的考察指标，将产品质量指标作为考察标准的同时，还需要对中间控制指标结合制剂特点进行设置[2]。

2.3 工艺的验证

工艺验证就是对工艺从设计至生产全过程中的生产数据进行收集评估，并将收集的数据作为工艺可以生产优质产品的科学依据。从全面评价来说，所提供的验证报告及方案需要具备完整性。例如批号、批量、工艺条件及关键步骤、参数、工艺参数的可接受范围、抽样检测方法及计划。

3 项目研发前期准备

3.1 产品信息调研

在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。

3.2 制订实验方案

制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。

3.3 参比制剂的采购

（1）首选已进口或本地化生产的原研产品；（2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品(如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品)。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。（3）如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量[3]。

3.4 色谱柱及对照品采购

在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量标准。

3.5 辅料采购

根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后索取不同厂家的赠送小样，经过预实验对比后，采购质量较好的辅料(生产部门已有的辅料可直接申请领用，新采购的辅料需对方提供辅料厂家资质、辅料注册证、质量标准检验报告、购销合同、发票等证明性文件)。

3.6 包材的采购

在参比制剂购买或者获得准确的文献信息后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，采购相应的包材(生产部门已有的包材可以直接申请领用，新采购的包材需对方提供包材厂家资质、包材注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件)。

4 口服固体制剂的工艺研发方法研究

4.1 原辅料确定

在对原料与辅料的相容性进行检测的时候，要充分的利用有限的调研信息，保证所选用的原料稳定，一般来说辅料的各种质没有太多的要求。当原研药的处方可以利用一系列手段查找的时候，而生产、实验所选的辅料与原研药的处方、型号、厂家完全一致的话，可以完全略检验原料与辅料的相容性这一步環：如果所使用的辅料与原研药的处方不完全一致的话，或是在原辅料的基础上又活加了其他的辅料，那么原料与辅料的相容性不可略。当然，有时候为了试验简单也可以采用辅料相容性试验。具体的操作步骤可以是以药物稳定性为指导。

4.2 原料与辅料的相容性

取少量混合品于高温、高湿、强光照条件下确定武剂的稳定性，在不同搭配时间短对药物的性状等进行分析，判断药剂有无发生变化。当然，如果有条件的活，可以将原、辅料分离，分别作平行对照实验，判断药物性状发生变化的根本的原因。如果在进行制剂实验之前，我们对原料的相关性完全不了解，或是通过相关资料查证得出原料稳定性较差等结论，即便是说用的配比及原辅料与原处方相同，那么原辅料容性的检也不能略。因为所选用的生产厂家无法保证一致，细微的配比不同也会导致形状等的差异。

4.3 处方筛选

此过程建立在完成了试验原料与辅料的相容性的检测之后，此时己经对药剤的性状等有了一定的了解。首先，参照相关的资料，如《药用辅料大全》等，以常规的辅料用量及工艺制成处方药剂，依照口服固体制剂的硬度、脆度以及水分含量等基本性能为初步选择药物的依据，选择与原处方匹配的药剂组合。其次，对所选择出来的几种性能与原处方相同的样方进行測定，利用实验制配制出介质溶出曲线的测定，在与原辅料性状対比的基础上找到差距，分析差异的原因，并利用调节原辅料用量的方法让溶出曲线与原处方一致。最后，利用诸如制粒转速、干温度等试样的关键工参数确定生产的工艺[4]。

4.4 对生产产品进行检验

在拟定处方工艺的基础上打大生产，制造1至3批生产规模样品：其次，严格按照国家相关的样品检验原则对大生产规模样品进行检测，在保证产品质量、性状合格的基础上，保证产品配比与参比制剤各种形状一致，则可确定所应用的处方工艺正确，否则应该对处方工艺进行重新的筛选，以保证与生产的要求等相匹配[5]。

4.5 对影响药物形状的诸多因素进行分析

以药物稳定性研究指导为分析的原则，利用制备的样品剂与原研产品进行对比，研究影响因素。除非产品的所有性质都与原研药相似，否则需要对所应用的处方工进行再次选择。值得一提的是在进行影响因素分析的时候应该保证药剂裸露，以确保包材的使用不会对药剂的形状产生不利的影响。

5 质量研究

在药品研发中，质量研究是重点。遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准(原料药标准、原研标准、国内首仿标准、药典标准)对具体剂型的要求以及预试验的结果，确定出质量标准草案[6]。对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法；如果国家药品标准中未收载，应查找文献并结合试验摸索合适的检测方法；对于有多种检测方法并存的情况，应通过初步的对比试验来确定方法。

例如：有关物质检测方法多种并存时，如果能获取杂质对照品，则用杂质对照品来确认方法的可行性，要求有效检出、分离度、系统适用性等符合要求。如没有杂质对照品，可做一强制降解试验，来初步判定检测方法的可行性，要求降解杂质的有效检出、系统适用性等符合要求[7]。

6 结语

在我国制药生产企业当中，固体制剂是非常普遍的剂型，生活之中常用的固体制剂类型主要有散剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂等等。因此，固体制剂工艺研发方法设计非常重要，但从实际情况来看，部分企业由于不够熟悉了解医药企业的生产工艺、生产模式，导致固体制剂工艺研发方法设计满足不了实际生产需求，从而限制了企业的口服固体制剂生产。为了能提高口服固体制剂生产的效率，必须从基础环节研究出合理的工艺方法，才能促进口服固体制剂生产的高效性。