多潘立酮心脏不良反应的研究进展

陈锦文

（湖北工程学院 生命科学技术学院，湖北 孝感 432000）

多潘立酮，又名吗丁啉，是一种选择性多巴胺D2受体阻断剂。自1978年上市以来一直作为促胃肠的动力药和止吐药在临床上广泛应用[1]，适应证为糖尿病型胃轻瘫，胃食管反流及治疗帕金森病，癌症所引起的恶心、呕吐。

在19世纪80年代左右，高剂量使用多潘立酮对抗癌症化疗所引起的呕吐，致使心脏不良事件的发生，比如心跳骤停、心率失常及心源性猝死[2]，在上述案例中多潘立酮的静脉注射剂量在2～200 mg，因此，美国大批量召回市面上现存的多潘立酮注射液。此后，在其他国家也发现口服多潘立酮可引起类似的心脏不良反应。也有报道称，不按医嘱规律地服用该药使心源性猝死的发生概率增高[3]，60 岁以上老年患者服用该药，发生心脏不良反应的风险增大[4]。ARANA[5]采用病例交叉分析法证实了这一结论——60 周岁以上病患，或以超出30 mg/d 的剂量口服多潘立酮，心脏不良反应表现更为明显。本文对多潘立酮的不合理应用，进而导致的心脏不良反应案列进行了梳理，旨在提高临床对此不良反应的认识，以促进合理用药。

1 诱发心脏不良反应的危险因素

服用多潘立酮后，Q-T 间期延长、严重心律失常、心跳骤停等不良反应的发生可能和机体潜在的电解质紊乱，例如高钾血症等有关[6]。此外，针对患有Q-T 间期延长和触发性室性心动过速，特别是对于肝、肾功能不全的患者应注意用药安全。

2014-04，英国药物和保健产品监管署（Medicines and Healthcare Products Regulator Y Agenc Y，MHRA）建议增加多潘立酮新的禁忌证，包括心脏传导功能受损、潜在心脏疾病（比如充血性心力衰竭）、接受其他延长QT 间期药物或强CYP3A4 抑制剂者，严重肝、肾功能损伤[7]。

2 常见不合理用药

2.1 超适应证用药

多潘立酮有增加乳汁分泌的作用，许多妇女产后用其催乳。但有心律失常病史的妇女产后服用该药，可能会致使心律失常现象的发生[8]，建议勿以多潘立酮替代服药物疗法用作催乳剂。

2.2 重复用药

临床上，如果患者呕吐，同时伴有胃胀、消化不良等症状，医生常同时使用甲氧氯普胺止吐，多潘立酮缓解胃胀。而多潘立酮具有镇吐作用，且效力为甲氧氯普胺的23 倍，所以两药合用属重复用药，加重了药物的不良反应。

2.3 药物的相互作用

一例病例报道称，多潘立酮合用抗真菌药伏立康唑引发患者心律失常，多潘立酮主要通过CYP3A4 酶代谢，而伏立康唑为CYP3A4 酶的强抑制剂，两者合用会使多潘立酮血药浓度上升，出现心脏不良反应，或两种药物的心脏不良反应叠加所致[9]。在临床应用中应重视药物相互作用，避免CYP3A4 酶抑制剂与多潘立酮联用。

3 心脏不良反应分类

3.1 Q-T 间期延长

患者服用多潘立酮后表现出严重的心律失常前电位，潜在的电生理机制表明心脏复极的显著延长和复极空间离散度的显著增加。应慎用多潘立酮，患者日常使用应给予心电图监测。Barbosa MM 等报道，一例4月龄婴儿因胃食管反流而服用多潘立酮，连续服药4 个月后，婴儿Q-T 间期明显延长，在停止服用多潘立酮1 个月后婴儿恢复正常。

3.2 室性心动过速

据李吉燮报道，一名老年男性患者服用多潘立酮2 h 后患者出现室性心动过速的症状，在给予患者胺碘酮治疗后症状转为窦性心律。据薄勇等报道，一例中年男性患者在第二次服用多潘立酮片1 h 后出现胸闷、心悸、脉搏频率较快等症状。经检查，这名患者有窦性心动过速，并伴随有频发性室性早搏病症。据PHAM CP 等报道，一名中年女性患者服用多潘立酮及氟康唑后，出现室性心动过速和Q-T 间期延长的症状，停止用药两周后患者恢复正常。

3.3 房室震颤

据BRUNNER KW 报道，一例老年男性患者在使用顺铂、甲氨蝶呤治疗食道癌时，因静脉注射大剂量多潘立酮而引起心律失常，出现房室震颤症状并且死亡。据CAREY P等报道，四例患有不同癌症患者在无个人及家族病史的情况下静脉注射多潘立酮后，两例患者出现心室震颤，另两例患者出现心脏骤停的症状。

4 心脏不良反应发生机制

有研究表明，多潘立酮能干扰心室肌细胞细胞膜上的被快速激活的延迟整流钾电流，使得心肌复极时间和动作电位时间延长，致使患者发生一系列心脏不良反应。DALEAU P等认为多潘立酮可以通过可逆性的阻断延迟整流钾电流来引发豚鼠心脏Q-T 间期延长，而当体内延迟整流钾电流阻断时间过长、抑制过度时可能会引起心律失常，严重时甚至可致猝死。

此外，心脏不良反应发生概率上升可能与以下因素有关：①给药途径。据国外研究调查分析报道，静脉注射多潘立酮时更容易造成对心脏的不良影响。②因遗传而获得易感基因。WITCHEL HJ 等总结出目前发现的家族性长Q-T 综合症的相关基因。③与抑制细胞色素P450 酶的药物联用会导致体内多潘立酮的血药浓度升高。④患者自身患有器质性心脏病。⑤患者体内电解质紊乱，比如低镁、低钙、低钾血症。⑥多潘立酮与其他延长Q-T 间期的药物联合使用，会增加引发尖端扭转型室性心动过速的风险。

5 管理措施与建议

多潘立酮作为促胃肠动力药，其口服制剂得以广泛应用，中国将其列为非处方药管理。随着其心脏不良反应病例报道的出现，国际对其关注度不断提高。2018-06-01，国家药品监督管理局发布《关于注销多潘立酮混悬液等5 个药品注册批准证明文件的公告》，其中包括“明星”儿童药多潘立酮混悬液（吗丁啉），对其下达了“儿童禁用令”。

为了实现多潘立酮的合理应用，应采取有效措施：①做好对医生、药师和公众的培训和宣传工作，含有吗丁啉的药物仍然可以继续用于治疗恶心呕吐，但是剂量应该减少。同时，吗丁啉应不再被授权用来治疗比如胃胀气和灼热等症状；与P450 酶抑制剂合用时应当慎重，减少剂量；需要长期用药或伴心脏基础疾病的患者，用药期间应定期行心电图检查。②建议中国监管部门要密切关注国外对多潘立酮心脏不良反应的研究进展，监测中国的不良反应发生情况。③药品生产企业应监测本品的心脏不良反应，主动开展分析评价，及时将相关风险信息在药品说明书中警示。