含有害性物料的口服固体制剂车间设计问题探讨

吴玉珠

天津红日药业股份有限公司 天津 301700

1 口服固体制剂概述

口服固体制剂是药物的常用剂型，例如口服颗粒剂，片剂和胶囊剂。口服固体制剂的材料通常是固体材料，如起始粉尘原料，半成品如颗粒状颗粒，全混合颗粒，片剂，包衣片等，另外在生产中需要包装材料如袋子或铝箔。塑料封口膜，标签，纸箱等，这些原材料和半成品，包装材料等需要在生产过程中进行物料运输，即物料流动。物料流是口服固体制剂装置的布局设计中要考虑的非常重要的因素。大多数传统的口服固体制剂工厂布局平整，生产工艺设备集中在一个大的水平，材料集中在同一水平的运输[1]。通常，它通过手动或液压小车运输以运输不锈钢转移箱（中型散装容器），或依靠真空进料或卸料。通过用提升机提升不锈钢筒仓可以实现材料高度的提升和降低。以上所有方法都需要人工手动操作，或者作为能源的电力需要人类参与。近年来，随着制药装备制造业的发展，分布在多个楼层上的生产过程的三维布局的应用越来越多，并且通过重力流输送材料的过程变得越来越普遍。

2 含有害性物料的口服固体制剂车间工艺布局设计思路

2.1 固体制剂车间物流设计

第一，最大限度缩短物流运输的距离，且将物流出来的工艺步骤减少；第二，需要进入到空气洁净区域的所有包装材料、原辅料等等，需要设有对应的清洁措施；第三，在实际生产的过程中，物料进口与废弃物出口不可以合用一个传递窗或者气闸，需要对应单独设置传递设施；第四，人员与物料进出生产区域的通道需要分别对应设置。例如，部分原辅料、生产过程中出现的废弃物等等这类容易造成污染的物料，需要设置专用出入口；第五，倘若需要在洁净区域设置清洗间，那么空气洁净度必须与该区域标准相契合。同时，还要避免已经清洁的相关设备、模具与未进行清洗的设备、模具存放在一个区域之中。已经经过清洗的设备、模具、物品等等需要尽快进行烘干处理，然后在存放到指定环境中。

2.2 固体制剂车间人流设计

洁净厂房需要设置对应的门禁系统，从而对进入人员进行严格控制；第二，人员进入区域需要设置脱衣区、气锁间等等；第三，如果固体制剂车间所生产的医药是青霉素、头孢等等之类的，则必须设置对应的淋洗间，并要求每一名直接接触原材料的工作人员进行淋洗；第四，物流与人流必须分开，且工艺路线必须保持顺畅，同时物流路线设计时要注意不能出现返流的情况，整体路线要保持短捷标准；第五，人流与物料的出入口需要分开，建议在相反的方向设计物料入口与人流入口[2]。

3 设计案例分析

以某药企建设年产24亿粒口服固体制剂项目为案例，论述了立体厂房布局和重力流在口服固体制剂生产厂房设施中的应用，作者作为该项目基础设计的工艺负责人，总结了厂房立体布局设计的心得体会。

3.1 厂房设施立体布局阐述

在布局分区化方面，如果药厂规模较小时，也可以适当变通。首先，根据国内外规范，除了GMP明文规定的必须要独立分开的，则坚决独立分开。其他的，如细胞毒性类、某些激素类（指非性激素）、高活性的，这些没有强制规定一定要独立分开，而是建议独立分开，也可以在一起分阶段生产，遇到这些情况，可以暂且先设计在一起，通过阶段生产及验证等管理措施及文件来解决，因为哪个品种以后市场是死是活，量大量小，可能还是未知数，可以等到日后市场前景明朗，产量扩大，生产批次安排不过来，无法再组织阶段性生产，再针对特定产品新建车间（建筑）。国外有害性车间如果多产品的话，也常常采用阶段性生产的方式，例如一周内生产一个产品，另一周换别的产品，换品种前彻底清洁。

生产楼立体布局有利于物料先通过全自动暂存区输送机系统送上最高层即第四层，随生产流对于细胞毒与妊娠毒产品的分区生产，总体上可以采用“合并同类项”的办法[4]。即：①有妊娠毒（无细胞毒）与有细胞毒（无妊娠毒）的产品应生产区分开，因为毒性均不同；②有妊娠毒（无细胞毒）与有细胞毒（有妊娠毒）的生产区可以合二为一在一起，因为都有妊娠毒；③有细胞毒（无妊娠毒）与有妊娠毒（有细胞毒）的生产区可以合二为一在一起，因为都有细胞毒。如果有既不同于细胞毒又不同于妊娠毒的其他工业毒性，如类似除草剂和杀虫剂的工业毒性应坚决将生产区予以分开。

对于有害性车间总更后设计有多个小净化区更衣的做法，因为涉及到共用总更区及总更后的普通外围走廊，为了减少各个小净化区之间的交叉污染应有相应控制措施。如要想多个小净化区能同时生产不同产品，则必须在各个小净化区人流退出口设置淋浴等设施，在各个小净化区物流出口同理也设置外洗、清洁、包裹或灭活等设施，在人净和物净通道口设置相应的气锁间防止洁净区内有害空气流出，进入并污染普通区外围走廊。有害性车间的外包装人员、维修保养、取样检验等人员，在退出车间时应有淋浴等防交叉污染的控制措施。

抗肿瘤药分为细胞毒和非细胞毒，这两类虽然都是抗肿瘤药，但是，细胞毒性抗肿瘤药物具有致畸、致癌作用，非细胞毒性抗肿瘤药可能会用到非肿瘤病人身上，为了防止细胞毒抗肿瘤药对非细胞毒药物的交叉污染，故不建议共用。对已建成的车间，如果存在细胞毒性和非细胞毒性抗肿瘤药物共线生产的，应严格执行阶段性生产方式，绝不能同时生产[5]。抗肿瘤药细胞毒和非细胞毒的外包装车间如果没有条件分开，建议阶段性包装不要同时包装。但是，新建的车间建议设计时应严格要求，提前予以分开。

在布局分区化方面，应对人员也作出相应的分区化配备及隔离，防止各区之间人员的随意进出。例如：特殊产品生产区域（车间）的人员（含生产、质检、维修保养等）不要随意进入普通产品生产区域（车间），对于有妊娠毒性产品车间的操作员工应限制未生育及妊娠期的女工进入。

3.2 全自动暂存区和物料输送

口服固体制剂的生产过程通常需要中间过程质量控制，原料和半成品的质量检验，如半成品的外观，造粒和干燥后的水分，压片和包衣后的片剂重量，片材厚度和硬度。通过鉴定后，可以通过下一个生产过程，要求工厂有一定的临时存储区域，并且由于三维布局，项目分布在不同的楼层，生产材料（原材料，中间体，包装材料等）和容器需要在地板上运输。因此，中空的三维自动存储区域居中地布置在生产建筑的中间。临时存储区域中的传送系统位于生产建筑物的中间。每层楼都设有一个接收传送室与传送系统连接。

材料和容器可以通过全自动的集结区域输送系统在楼层和中间仓库货架之间运输。高架机和堆垛机的自动存放区域，物料托盘自动输送设备和输送系统设置为药品清洁区域，与生产过程清洁区域相同，避免了通常的物料运输或进出料斗。清洁和非清洁区域存在交叉污染的风险[6]。不同于大型平板厂房布局中常用的分散式临时存储区域，自动临时存储区域的集中设置可以减少占地面积，充分利用空间，减少人工操作，提高物流效率，提高自动化程度生产管理水平准确地对货物进行信息管理，自动识别货物，减少货物可能出现的错误，快捷方便，并且提高工作效率，减少人员可能遭受的损害处理货物，安全性更高。

4 结语

国内外GMP规范均特别强调药品在生产过程中（含包装、储存、维修保养、取样检测等）防止受到污染、交叉污染、混淆、差错。通常，药厂生产的产品种类多样，既可能有活性、致敏性、毒性的特殊产品，也可能是没有活性、致敏性、毒性的普通产品，这时在满足职业安全健康环保的前提下，要特别注意防止特殊产品对普通产品的交叉污染，以免对两种固体制剂的药效有不良影响，防止不合格药品流入市场造成恶劣影响。