miRNA205在不同恶性肿瘤中的研究进展

张玉荣 曹志国

[摘要] 微小RNA（miRNA或miR）是指由20～25个核苷酸组成的小的非编码RNA分子。所有这些miRNA均具有典型的茎环结构，它们不能编码蛋白质，却可以在细胞的发育、分化、细胞周期、细胞凋亡、代谢及增殖等过程中起到重要的调节作用。miRNA约半数都位于癌基因所在的区域，所以miRNA也可作为抑癌或致癌因子，在肿瘤的发生和转移的过程中发挥作用。miRNA种类较多，本文将以microRNA-205（miR-205）为例，综述近5年miR-205在不同恶性肿瘤中的研究进展。

[关键词] miRNA;miR-205;恶性肿瘤;研究进展

[中图分类号] R730.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）24-0163-06

[Abstract] MicroRNA（miRNA or miR） refers to a small non-coding RNA molecule consisting of 20-25 nucleotides. All of these miRNAs have a typical stem-loop structure. They can not encode proteins， but they can play an important regulatory role in cell development， differentiation， cell cycle， apoptosis， metabolism and proliferation. About half of miRNAs are located in the region where oncogenes are located， so miRNAs can also act as tumor suppressor or carcinogenic factors， and play a role in the process of tumorigenesis and metastasis. There are many types of miRNAs. This article will take microRNA-205（miR-205） as an example to review the research progress of miR-205 in different malignant tumors in the past five years.

[Key words] miRNA; miR-205; Malignant tumor; Research progress

微小RNA（miRNA或miR）是指由20～25個核苷酸组成的小的非编码RNA分子，最早是由Lee RC等[1]在1993年在研究线虫发育中发现一种高度保守的微小非编码单链RNA，后被命名为lin-4，是第一个被发现的miRNA。2000年[2]，但直到第2个miRNA-let-7被发现，miRNA才被认为可能普遍存在于真核生物中，并具有广泛的生物学意义。此后，研究者发现了大量功能不同的miRNA，为记录它们，人们建立了名为miRBase的数据库。截止2013年已更新至第20版，其中收录了包含来自206个物种的24 521个miRNA[3]。所有这些miRNA均具有典型的茎环结构，它们不能编码蛋白质，却可以在细胞的发育、分化、细胞周期、细胞凋亡、代谢及增殖等过程中起到重要的调节作用[4]，其作用机制为通过与反义链靶基因 mRNA 的 3-非编码区（3-untranslated region，3-UTR）结合，降解mRNA或在转录后抑制其翻译[5]。同一个miRNA可以调节多个不同mRNA，多个不同的miRNA也可以调节同一个mRNA[6]。人类miRNA约半数均位于癌基因所在的区域。因此，miRNA可作为抑癌或致癌因子，在肿瘤发生和转移的过程中发挥作用[7]。

1 miRNA与肿瘤的相关研究

到目前为止，大部分恶性肿瘤组织中均检测到了miRNA的异常表达[8]。近期研究[9]显示，miRNA（miR）-27 作为一种致癌基因，在多种肿瘤中发挥致癌作用。蒋雪梅等[10]研究发现乳腺癌细胞中miR-27a-3p可以通过上调 PCNA的表达促进细胞增殖;也可以通过上调 MMP-2和MMP-9的表达促进乳腺癌细胞的侵袭和迁移。另有一种miRNA[11]miRNA-1271，它存在于在人类胚胎干细胞中的ARL10 基因第2内含子区域。Du HY等[12]的研究中发现，在乳腺癌组织及细胞中miRNA-1271表达明显降低，并通过靶向调控 SPIN1基因的表达来抑制乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移能力，呈现出抑癌基因的活性。在乳腺癌细胞研究中通过上调miRNA-1271表达发现，miRNA-1271 的表达水平升高后，乳腺癌细胞的体外增殖能力受到明显抑制;集落形成实验发现，miRNA-1271能明显减弱肿瘤细胞的成瘤能力[13]。miR-21是一个定位于17p23.2染色体区域的且高度保守的单基因编码 miRNA[14]。有研究发现，非小细胞肺癌组织中存在 miR-21异常高表达的现象，miR-21是通过激活其下游靶基因Wnt/β-catenin来促进细胞的增殖，使癌细胞侵袭力得到提升[15]。近年来，对非小细胞肺癌的研究中，人们又发现miR-299-3p 能够显著提高肺癌细胞A549对多柔比星的敏感性，有望将其发展成为协同多柔比星抑制肺癌以及耐药性肺癌的联合基因疗法[16]。这是因为miR-299-3p的靶基因为耐药基因ABCE1，在miR-299-3的作用下联合多柔比星作用于肺癌细胞，结果可以使肺癌细胞的凋亡明显增加[17]。

2 miRNA205与肿瘤

MicroRNA-205（miR-205）位于人染色体1（1q32.2）LOC642587基因座中的第二个内含子，其长度为110个碱基。2007年首次在人类细胞中检测到miR-205。大量试验证明miR-205与人类多种恶性肿瘤的发生进展密切相关。癌症的组织和类型不同，miR-205生物学作用也不相同，甚至表现为双向性。miR-205对肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭及浸润等生物学行为均有调控作用。因肿瘤种类不同，其作用机制各有不同[18]。

3 miR-205表达下调对恶性肿瘤的影响

3.1乳腺癌

miR-205在部分恶性肿瘤中，是通过表达下调对肿瘤产生影响的。如在乳腺癌中，miR-205的表达通常是降低的;这可能是由于miR-205的上游基因如ERBB2对其调节的结果[19]，或者可能是由于miR-205序列中的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）变异所致。miR205在乳腺癌中的不同功能可能與细胞环境、癌症亚型、肿瘤起源和肿瘤的发展阶段有关[20]。有研究显示[21]，与低转移性乳腺癌细胞相比，高转移性乳腺癌细胞中miR-205的表达降低，这表明miR-205可抑制乳腺癌的转移，在细胞水平上鉴定了miR-205在乳腺癌细胞中的差异表达。miR-205的表达降低与乳腺癌的转移性相关。三阴性乳腺癌（TNBC）通常表现为更具侵袭性的转移，其潜在机制尚不清楚。有研究发现[22]，miR-205在TNBC细胞表达水平极低。当TNBC细胞中稳定地重新表达miR-205时，癌细胞的迁移，侵袭能力和癌症干细胞样特性均出现下调的情况。在裸鼠模型中，miR-205重新表达可显著抑制TNBC肿瘤的生长并可以消除自发性的肺转移。其机制研究表明，miR-205直接作用于整合素α5（ITGA5），ITGA5下调后抑制Src/Vav2/Rac1途径，最终可以抑制TNBC细胞的转移性。

3.2鼻咽癌

有研究结果表明，miR-205靶向调控PTEN/AKT信号通路，在鼻咽癌细胞中表现出促进增殖、迁移和侵袭作用[23];国内一项针对鼻咽癌细胞的研究中也得到了相似的结论[24]，他们推断miR-205可能通过靶向作用于PTEN使其表达下调，从而激活AKT，使癌细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。

3.3前列腺癌

研究中发现，前列腺癌中miR-205的表达下调，miR205通过靶向ZEB1抑制前列腺癌中的细胞迁移和侵袭，并且当miR-205过表达可以有效抑制前列腺癌细胞转移[25]。超声靶向微泡破坏（UTMD）技术是miRNA递送的有效方法。有人利用UTMD技术，将miR-205成功转染前列腺癌细胞，发现癌细胞的迁移和侵袭能力被抑制，细胞凋亡增加。进一步研究发现，UTMD介导的miR-205递送增加了E-cadherin的表达水平并降低了MMP-9和p-ERK的表达，这表明ERK信号通路可能在肿瘤发生过程中起作用[26]。

3.4中枢神经系统肿瘤

在神经胶质瘤中，miR-205通过表达下调发挥作用，有课题发现miR-205在神经胶质瘤组织中的表达明显低于对照的正常组织，过表达的miR-205可能通过靶向调控TBX18，明显抑制胶质瘤细胞的侵袭能力，这就表明miR-205在神经胶质瘤中可能起着抑癌基因的功能[27]。另有学者有不同观点，其研究发现，YAP1可以被确定成为miR-205的直接目标，miR-205的过表达通过直接靶向YAP1抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[28]。Hou SX等[29]进行生存分析表明，高miR-205表达组胶质瘤患者5年总生存率显著高于低miR-205表达组，多变量Cox回归分析进一步表明，miR-205的表达水平可以作为一项关于胶质瘤患者总体生存的独立预后指标，提示miR-205具有作为胶质瘤预后因子的潜力。陈枉枉等[30]研究发现，随着胶质瘤细胞株的恶性程度的升高胶质瘤细胞株中miR-205表达越来越低，在人脑星形胶质母细胞瘤细胞U-87细胞中miR-205的表达水平最低。进一步研究发现，过表达的miR-205能够显著抑制U-87细胞的增殖能力，提升U-87细胞的凋亡水平，阻碍U-87细胞的迁移和侵袭。

3.5 软组织肿瘤

在针对骨肉瘤的研究中，也发现组织中miR-205的表达水平显著低于非癌骨组织中的表达水平，并且低miR-205表达与晚期临床分期与远处转移的患者息息相关。生存分析中发现，具有低miR-205表达的患者的存活时间低于具有高miR-205表达的患者的存活时间。此外，使用Cox比例风险模型的多变量分析证实，低miR-205表达水平是骨肉瘤患者预后不良的独立预测因子[31]。

3.6 消化系统肿瘤

miR-205表达下调在不同消化系统肿瘤中发挥的作用也不尽相同。Zhao X等[32]研究证明了miR-205在肝细胞癌组织和细胞系中表达明显下调，miR-205的过表达通过直接靶向作用于VEGFA来抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。2014年陈昌裕等[33]研究发现，miR-205在大肠癌中表达下降，在大肠癌的发生和发展中可能起着抑癌基因的作用。2015年国外一项研究也发现[34]，miR-205在大肠癌组织和细胞系中表达显着下调，miR-205的强制表达可以抑制大肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭。上皮-间质转化（EMT）是一种生理过程，在肿瘤转移、“干细胞性”和耐药性中起重要作用。最近一项研究表明，在结肠癌中，miR-205可以靶向作用于ZEB1，使CDH1表达水平上调，从而达到抑制EMT的作用。除此之外，miR-205还在恢复体外大肠癌细胞的上皮表型中起至关重要的作用。在大肠癌患者的生存分析中显示，与miR-205高水平表达的患者相比，miR-205低水平表达的患者预后更差[35]。有研究发现[36]，miR-205在各型胃癌细胞中均呈现低表达，上调miR-205可抑制细胞的侵袭迁移;其分子机制可能与抑制EMT及下调Notch/snail信号通路的活性有关。在Hiroki N等[37]试验中发现，与正常口腔黏膜组织相比，原发性口腔鳞状细胞癌组织中miR-205表达显著下调，且在淋巴结转移的组织中miR-205表达甚至低于原发性口腔鳞状细胞癌组织。在原发性口腔鳞状细胞癌中miR-205抑制了TIMP-2的表达，从而激活MMP-2。这一途径即miR-205起到抑癌作用的关键。miR-205在皮肤鳞状细胞癌细胞中表达明显下调，还发现过表达 miR-205可以显著抑制皮肤鳞癌细胞的增殖，促进其凋亡，作用机制可能与miR-205对靶基因Bcl-2的抑制有关[38]。

3.7 恶性黑色素瘤

miR-205在黑色素瘤发展过程中也具有抑癌基因的特征，高表达miR-205可以抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭能力。miR-205表达量增加既可以抑制EMT，又可以抑制MMP-2和MMP-9等蛋白的表达，进而抑制肿瘤的侵袭转移[39]。另有研究表明miR-205可以调控 PKC 的表达，影响黑色素瘤细胞的增殖和凋亡，同时PKC蛋白对miR-205有一定的反馈调节作用[40]。在黑色素瘤细胞中，miR-205还能够调节 HIF-1及VEGF蛋白表达，这可能是miR-205抑制黑色素瘤细胞增殖与侵袭作用的另一机制[41]。

3.8甲状腺恶性肿瘤

魏宁等[42]研究显示，甲状腺乳头状癌组织中miR-205表达与甲状腺非肿瘤组织相比表达水平明显下调，淋巴结转移组与淋巴结非转移组相比，miR-205表达量明显降低。经过相关性分析发现，miR-205 与甲状腺癌患者的肿瘤直径具有相关性。miR-205在甲状腺乳头状癌中主要通过调节VEGF-A 的表达水平来发挥影响癌细胞增殖的作用。

4 miR-205表达上调对恶性肿瘤的影响

4.1肺癌

miR-205在恶性肿瘤中可以通过多种不同方式产生影响。除下调表达外，miR-205表达上调同样对许多肿瘤产生重要的影响。以肺癌为例，与肺癌相关的miRNA很多，各种不同的miRNA在肺癌中表达水平不尽不同，在肿瘤的发生发展中也扮演着不同的角色。miR-205就是其中一个。Zeng Y等[43]研究发现在非小细胞肺癌细胞中miR-205可以抑制Smad家族成员4的表达，使细胞增生活跃，可以促进肺癌细胞的生长。而另一项研究则发现，通过高表达miR-205调控erbⅡB2受体激酶3（erbB3）和E盒结合锌指蛋白2（ZEB2），可以促进癌细胞的增殖、侵袭能力，从而加速非小细胞肺癌进展[44]。另外miR-205也可以被長链非编码 MALAT-1调控，以控制非小细胞肺癌细胞的生长和迁移[45]。一项国内研究发现[46]，肺鳞癌组织中miR-205的表达量高于癌旁组织，而且肺鳞癌组织的miR-205表达量同样高于肺腺癌;与肺腺癌细胞相比，肺鳞癌细胞的miR-205基因启动子的甲基化程度较低，主要差别体现在Site2和Site6上。提示肺鳞癌组织miR-205表达量的升高可能与CpG岛的低甲基化有关。

4.2妇科恶性肿瘤

在妇科肿瘤中，miR-205也发挥着重要作用。张靖等[47]的研究发现，miR-205在卵巢癌细胞中高表达。miR-205的过度表达可能促进卵巢癌细胞系SKOV-3的侵袭和转移，这可能成为新的干预卵巢癌转移和复发的分子靶点。另有研究结果表明[48]，TCF21可能通过抑制特异性MMPs的表达来降低卵巢癌细胞的侵袭力。具体的miR-205作用通路是miR-205靶向作用于TCF21并调节TCF21介导的MMP在卵巢癌细胞侵袭中发挥作用。miR-205可以促进宫颈癌的发生，王星文等[49]发现，miR-205通过靶向抑制ASPP2的表达，来促进宫颈癌细胞的增殖和对紫杉醇的耐药性。因此，过表达ASPP2在阻止miR-205诱导的宫颈癌细胞的增殖、SNP和化疗敏感性方面起关键作用。此外，他们还发现miR-205的肿瘤抑制功能是由其下游靶基因CREB1的下调介导的。大量研究发现miR-205基因多态性在多种肿瘤中均能检测到异常表达，rs3842530 多态性位点可影响miR-205表达，因此可能影响肿瘤的发病风险。有研究[50]针对宫颈癌中miR-205 rs3842530进行检测未发现 miR-205 rs3842530 基因多态性与宫颈癌发病风险有关联。Karaayvaz M等[51]检测了子宫内膜癌和正常内膜标本中的多种miRNAs的表达，结果发现子宫内膜癌组织中 miR-205表达水平明显升高。Jin C[52]研究发现，miR-205过表达抑制E-钙粘蛋白的表达，并通过激活AKT和下调糖原合酶激酶3β促进Snail蛋白表达，从而在子宫内膜癌的迁移和侵袭中发挥重要作用。另外有研究表明[53]，miR-205高表达并靶向作用于PTEN，可以抑制子宫内膜癌细胞的凋亡。

4.3 头颈部恶性肿瘤

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是最具侵袭性的癌症之一，具有高死亡率。有研究显示，鼻咽癌组织中的miR-205表达高于鼻咽癌周围组织[54]，魏贝[55]研究也发现，miR-205在鼻咽癌组织中的表达水平显著增高;miR-205在有EB病毒感染的鼻咽癌组织中的表达水平明显高于无EB病毒感染的鼻咽癌组织;有淋巴结转移和临床分期晚的鼻咽癌组织中miR-205的表达水平更高。因此，miR-205在鼻咽癌的发生、发展及侵袭转移中起到了重要的作用。国外研究显示，与正常组织相比，miR-205在HNSCC中表达经常是上调的，具有较低let-7d水平和较高miR-205水平的患者比具有较高let-7d水平和较低miR-205水平的患者具有更好的OS（P=0.0325），在低let-7d水平和高miR-205水平组中，晚期患者较少[56]。

4.4 膀胱癌

大量研究表明，与健康组织相比，miR-205在膀胱癌组织中表达上调[57]。ΔNp63α介导的miR-205表达有助于调节膀胱癌细胞中的EMT，并将miR-205作为人膀胱癌致死因素的分子标记[58]。近年有研究却认为miR-205对于膀胱癌也有抑癌作用，并发现调节YES1的表达很可能是 miR-205 能够抑制膀胱癌T24细胞增殖的机制之一[59]。

综上所述，人类多种恶性肿瘤的发生进展与miR-205密切相关。不同的癌症的组织和类型，miR-205生物学作用也不相同，并且影响着肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭及浸润等生物学行为。由于这种多样性的存在，miRNA205在肿瘤的具体的调控机制还不是特别清楚，还需要对肿瘤诊断、治疗和预后的评估等方面深入研究。以期未来对于疾病的发生发展机制的研究将取得更大的成就。

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（收稿日期：2019-04-09）