HIV感染合并新型隐球菌菌血症1例报道

汤翠霞 梁凤琼 高艳珠

[摘要]新型隐球菌是一种致死率高、治疗难度大且很难检测的深部真菌，侵袭性强，影像学和临床表现均不典型，新型隐球菌感染患者发病迅速，病死率非常高。本研究就1例腹痛查因入院患者，诊断为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染合并新型隐球菌菌血症病例，详细介绍患者的临床症状和诊疗过程。随着HIV患者增加和免疫抑制剂的广泛应用，类似这种免疫缺陷患者可能會逐年增多，相关专业医生应该注意此类疾病可能，避免误诊误治。

[关键词]新型隐球菌;菌血症;HIV感染;合并感染;病例报道

[中图分类号] R373.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）9（c）-0178-03

[Abstract] Cryptococcus neoformans is a deep fungus with high mortality， difficult treatment and difficult to detect. It is highly invasive， and its imaging and clinical manifestations are not typical. Patients with Cryptococcus neoformans infection have rapid onset and very high mortality. In this study， a case of abdominal pain was investigated in patients admitted to the hospital， diagnosed as human immunodeficiency virus （HIV） infection with Cryptococcus neoformans bacteremia， clinical symptoms and diagnosis and treatment processes are described in detail. With the increase in the number of patients with HIV and the widespread use of immunosuppressive agents， patients with such immunodeficiency may increase year by year， and relevant professional doctors should pay attention to the possibility of such diseases and avoid misdiagnosis and mistreatment.

[Key words] Cryptococcus neoformans; Bacteremia; HIV infection; Co-infection; Case report

在隐球菌属中，新型隐球菌是引起人类感染并致病的主要类型，其致病性主要是通过孢子或小荚膜菌体经过人类的呼吸道吸入，透过肺泡间隙进入循环系统，逃逸机体免疫识别和巨噬细胞吞噬杀伤后，再通过血-脑脊液屏障进入中枢系统，引起致命性感染。新型隐球菌可以在分子、细胞、组织和机体等水平上通过各种机制引起宿主损伤[1]。美国疾病预防控制中心研究估计，全球人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群中每年新发的隐球菌感染病例约100万例，其中约62.5万患者因此在1年内死亡，其中80%的隐球菌感染病例是由新型隐球菌引起的，我国也不例外[2]，而且新型隐球菌感染患者发病迅速，病死率非常高。本研究报道1例腹痛查因入院患者，诊断为HIV感染合并新型隐球菌菌血症病案1例。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者男性，26岁，未婚，无业人员，因“腹痛1周，加重伴发热、呕吐2 d”入院，患者于1周前始无明显诱因下出现腹痛，无腹胀腹泻，无恶心呕吐，无排黑便、便血，2 d前出现发热，无畏寒、寒战，伴咽痛，间咳嗽，无咳痰，腹痛程度加重，进食后均呕吐胃内容物，无呕血，胃纳欠佳，精神疲倦，近1周体重下降2 kg，曾到当地卫生院就诊后症状无改善，于2018年7月5日到新会区人民医院就诊并收入院治疗。

1.2 方法

1.2.1 一般检查  体温36.6℃，脉搏87次/min，呼吸20次/min，血压128/81 mmHg，神志清醒，皮肤黏膜无黄染，咽部充血，双侧扁桃体无肿大，无脓性分泌物，双肺听诊呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部平坦，腹式呼吸存在，无腹壁静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波，腹肌稍紧张，左上腹及剑突下压痛，剑突下反跳痛可疑，余腹无压痛及反跳痛，肝、脾于肋缘下未触及，Murphy征阳性，未触及包块，肝上界位于右锁骨中线第五肋间，肝区叩痛，双肾区无叩痛，无移动性浊音，肠鸣音4次/min，双下肢无浮肿。

胃镜肠镜检查。胃镜：胆汁反流性胃炎;肠镜：诊断慢性结肠炎。

1.2.2 影像学检查CT  头颅部显示蝶窦-右侧颅底团块状肿物，右侧咽旁间隙1枚稍大淋巴结，不排除鼻咽癌并转移，双侧放射冠少量脑白质变性，轻度脑萎缩;胸部显示左上肺前段结节并空洞形成，双肺透亮度不均匀减低，腹部显示肝脏和脾增大，胆囊多发结石，腹膜后、肠系膜淋巴结肿大，性质待定。

1.2.3 实验室检查  血常规：红细胞数4.95×1012/L，血红蛋白106 g/L，血小板数49×109/L，粒细胞总数3.75×109/L，C-反应蛋白33.20 mg/L，降钙素原（PCT）0.53 ng/ml，钾离子3.56 mmol/L，钙离子1.90 mmol/L，免疫球蛋白IgA 6.67 g/L、癌肿抗原CA15-3为42.08 U/ml，角蛋白抗原CF21-1为4.35 μg/L，甲状腺过氧化物酶抗体54.14 IU/ml，G试验223.61 pg/ml，曲霉菌抗原阴性，HIV初筛试验阳性，进一步送当地疾控部门进行蛋白印迹法艾滋病确证试验，2018年7月23日，确诊为HIV感染。

1.2.4 细菌培养  患者在2018年7月12日進行血培养，分别注入需氧瓶和厌氧瓶各两瓶，在法国梅里埃Bact/Alert 3D 血培养仪培养，两个需氧瓶均报阳，仪器报阳时间分别是31、37 h。厌氧瓶培养无菌生长。痰培养，尿培养均未检出致病菌生长。

1.2.5 诊疗过程  2018年7月5日结合入院时患者的基本情况，Murphy征阳性，粒细胞，CRP、PCT等感染指标较高，淀粉酶、脂肪酶结果未见异常，结合入院B超结果，初步考虑胆囊结石合并急性胆囊炎，禁食，予制酸护胃，拉氧头孢抗感染治疗、利胆，维持水电解质平衡、能量营养等对症治疗。

患者为年轻男性，2018年7月8日CT 结果示胆囊多发结石，腹膜后、肠系膜淋巴结肿大，不能排除是反应性增生还是淋巴瘤，2018年7月10日进行外周血涂片，骨髓涂片，骨髓活检，流式细胞检查，结果均不排除淋巴瘤诊断。2018年7月11日早突发四肢乏力，双膝跪地，头晕伴恶心呕吐非咖啡色胃内容物，神志清醒，双侧巴氏征阳性，颈硬抵抗，颈胸4横指，克氏征阳性，布氏征阳性，不排除中枢感染可能，脑膜脑炎可能性大，静脉注射青霉素400万单位，皮质激素，适当脱水。2018年7月12日凌晨呕吐1次鲜红色胃内容物，患者烦躁不安，CT 结果显示存在腹水，肺部有渗出性病变，体温38.6℃，呼吸急促，全身皮肤轻度发绀，心电监护监测生命体征，呼吸45次/min，心率120次/min，血气分析pH 7.4，氧分压35 mmHg，二氧化碳分压 23 mmHg，碳酸氢根 17.1 mmol/L，碱剩余 -4.4 mmol/L，血乳酸6.6 mmol/L，氧饱和度73%，氧合指数70 mmHg，提示Ⅰ型呼吸衰竭，予高流量吸氧，考虑患者重症肺炎，有机械通气指征，转ICU治疗，予气管插管，机械通气，开放静脉通道，予哌拉西林/他唑巴坦联合依替米星经验性抗感染治疗，预防性抗真菌治疗，痰热清减少致病菌内毒素释放，纠正凝血絮乱及平衡全身严重反应，改善循环障碍，控制血压、血糖、心率等对症治疗。2018年7月13日晚，患者心率降至30次/min，血压、氧饱和度均测不出，即予抢救治疗后恢复心跳呼吸，向患者家属交代情况后，家属放弃治疗，要求出院。

2 病原学特征

2.1 血培养瓶涂片结果

血培养仪报警后，直接抽取血培养瓶内的培养液进行涂片，并转种血平板，嗜血巧克力平板37℃培养，革兰染色后显微镜下见圆形的真菌孢子，偶见发芽，加接种沙氏平板放37℃温箱培养，报告临床危急值“涂片见真菌”，此时患者病情恶化已出院。

2.2 血培养细菌培养及鉴定结果

2.2.1平板培养结果  血平板、嗜血巧克力平板、沙氏平板培养24 h见细小菌落，菌落湿润，涂片革兰染色见图1，菌体呈圆形，菌体较大，成堆分布，可见大菌体周边长出圆形的小孢子，墨汁染色见图2，菌体周围有透光性强的厚荚膜，菌体呈圆形，可见芽殖，但无菌丝或假菌丝。培养5 d后血平板、嗜血巧克力平板、沙氏平板的菌落形态分布见图3～5。在血平板上的菌落边缘整齐，灰白色呈黏液状，在嗜血巧克力平板上的菌落透明，真菌在嗜血巧克力平板上生长比较少见，而且形态比较特殊的透明状，非常湿润，涂片的形态与图1一致，沙氏平板上的菌落是乳白色，菌体表面湿润。

2.2.2 生化鉴定结果  挑取沙氏平板培养48 h菌落，采用ATB ID 32C板条进行生化鉴定，按产品说明书配置菌液，接种商品板条，37℃培养48 h，用ATB Expression 鉴定系统进判读板条，鉴定结果为：新型隐球菌，结果符合率为99.9%，仪器结果评价是非常好的鉴定结果。

3讨论

新型隐球菌是一种重要人类致病性真菌，可同时侵犯免疫抑制或免疫功能正常的患者，可表现为中枢系统感染，血流播散，呼吸系统感染或者皮肤感染等，且新型隐球菌是引起侵袭性感染的深部真菌之一，好发于细胞免疫功能低下者，如艾滋病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、器官移植及长期使用皮质类固醇激素或其他免疫疗法等的患者[3-4]，通常由肺经血液系统播散到可侵犯的所有器官，最常见的使中枢神经系统[5]，可能与脑脊液中缺少可溶性抗隐球菌因子相关[6]。生态学研究证实鸟类粪便，尤其是鸽类粪便是新型隐球菌重要的环境病原体储存库，是人类感染的主要来源[7]。近年来随着艾滋病的患病率增高，深部真菌的感染率增高，而新型隐球菌作为条件致病性真菌，致死率高，发病初期临床症状不典型，临床对其引起的感染缺乏足够的警惕性[8]。在免疫功能缺陷时发病，是艾滋病常见的机会性感染之一。有研究文献报道，艾滋病合并隐球菌感染的发病率为5%～10%[9-10]。新型隐球菌感染的诊断依赖组织活检，体液涂片和细菌培养才能最终确诊，活检和涂片均需要在标本中达到一定的菌液浓度，而培养方面，新型球菌培养需耗时较长，临床上未能及时作出诊断，耽误治疗的最佳时机。

本例患者是年轻男性，腹痛查因住院，Murphy征阳性，临床以急性胆囊炎予于治疗，完善相关检查，粒细胞，PCT、CRP等感染指标较高，均未能明确感染病原体，予抗感染，各种支持治疗，效果不佳，影像学的颅内占位病变，腹部肿大的淋巴组织，肿瘤抗原CA15-3、CF21-1均升高，不能排除肿瘤和淋巴瘤，肺部体征及影像学改变都不典型，无法鉴别感染的性质。患者有脑膜炎的症状，无法鉴别诊断是颅内占位还是颅内感染引起的，血小板较低，未能及时进行脑脊液检查，病情较复杂。患者转入ICU治疗后，广谱抗生素抗感染治疗加常规的抗真菌治疗后，病情依然迅速进展恶化，可能与使用广谱抗菌药物后大量正常菌群细菌被杀灭，反正助长新型隐球菌的优势生长，最后发展到病人感染休克，患者家属要求自动出院。根据2010年中国隐球菌诊治专家共识和2010年IDSA的推荐和文献报道[11-12]，较为行之有效的治疗新型隐球菌方案为两性霉素B联合5-氟胞嘧啶[13-15]，因为这两种药物合用不但能够起到协同作用，而且也可以降低两性霉素B的剂量和不良反应[16-17]。

新型隐球菌是一种致死率高，治疗难度大且很难检测的深部真菌，侵袭性强，影像学和临床表现都不典型，最终还是依靠病理活检或培养才能确诊。本文报道的病例较少见，患者是年轻男性，初期按常规方法抗感染治疗，入院后才查出HIV抗体阳性，各种检查都无法确诊感染的性质，临床表现非常复杂，难以鉴别诊断，病情进展迅速，当血培养报阳查出真菌时，患者已病情恶化出院。在临床诊断和治疗新型隐球菌感染经验不足，临床报道多为新型隐球菌脑膜炎[18-20]，对单纯新型隐球菌引起败血症的文献报道较少，随着每年HIV感染患者的不断增加，免疫抑制剂的广泛使用，类似这种免疫缺陷患者可能会越来越多，因此相关专业医生如感染科、肾内科、血液科、肿瘤科、器官移植等科室医生应该注意此类疾病可能，避免误诊误治。血培养是准确检查出新型隐球菌血流感染的病原学方法，在感染性质尚未明确前可重复送检提高检出率，避免漏诊。

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（收稿日期：2019-03-11  本文编辑：许俊琴）