基于数据挖掘的卒中后失眠的组方用药分析*

尹莲君，薛道金，黄 涛△，罗 媛

（1. 广州中医药大学第二临床医学院， 广东 广州510405；2. 广州中医药大学第二附属医院，广东 广州510370；3. 成县人民医院，甘肃 陇南742500）

脑卒中，又称脑血管意外，包括缺血性卒中、出血性卒中及短暂性脑缺血发作，其具有高发病率、高复发率、高致残率的特点，是全球人口和死亡的首要原因[1]。失眠是脑卒中患者常见的并发症之一，在我国，卒中后失眠的发生率约为18.75%～77.25%[2]，主要表现过度睡眠、昼夜颠倒、睡眠相关性呼吸障碍等，严重影响患者的神经功能恢复及身心健康，甚至可增加卒中复发率及死亡率[3]。本研究搜集、整理了近10 年来中药治疗卒中后失眠的文献，运用中医传承辅助系统（V2.5）进行数据统计分析，挖掘中医药治疗卒中后失眠的用药规律，以期为临床遣方用药及新方研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 以中国期刊全文数据库（CNKI）、中国医学生物医学数据文献库（CBM）、万方数据库作为本研究的数据源，检索年限为设定为2009-2018 年，采用主题词、关键词、题名检索途径，检索词包括“卒中”或“中风”或“脑出血”或“脑梗死”，并“失眠”或“睡眠障碍”或“不寐”或“不得眠”等，在机检的基础上结合手动检索，检索出所有关于中药方剂治疗卒中后失眠的文献。

1.2 纳入标准 ①有关于中医药治疗卒中后失眠涉及处方用药的各种临床研究文献，包括随机对照试验、名家医案、病例分享、固定方加减；②被选处方中方剂组成固定、药味及药量记载完整，且疗效确切；③医案中多次复诊的病案，采用首次治疗且效果显著的方剂录入。

1.3 排除标准 ①综述类型及会议论文；②动物实验及药理研究类型文献；③无明确方剂组成及剂量的文献；④方药组成完全相同，或同一作者发表多篇文章，均选择近期所发表文献录入；⑤临床研究型文章病例数在30 例以下，且有效率低于80%的文献。

1.4 数据录入及核对 由双人独立筛选文献，共筛选出符合标准文献102 篇，涉及处方105 首，将所得方剂通过中医传承辅助系统（V2.5）—临床采集版面录入，录入由双人双机独立执行，并由双人共同负责数据审核，保证数据的准确性。中药名校准参考《中国药典》（2015 版），确保方剂分析准确，例如：“丹皮”统一为“牡丹皮”，“仙灵脾”统一为“淫羊藿”，“白茯苓”“赤茯苓”统一改为“茯苓”等；方剂中未表明炮制方法的药物，如甘草、黄芪则按生者计。

1.5 数据分析 通过“中医传承辅助系统（V2.5）”中“数据分析”系统中“方剂分析”功能，对录入方剂进行药物四气五味、频次、组合关联、熵聚类等分析。

2 结果

2.1 药物四气五味及归经 对录入数据库105 首方剂，涉及中药138 味进行“四气、五味、归经”统计，将所需要数据导出Excel 进行图表绘制。四气、五味见表1，归经分析见图1。

图1 药物归经统计

2.2 药物频次分析 对录入进数据库中的105 首方剂进行药物频次统计，使用频率超过20 次及以上的药物共有16 味，排在前5 的分别是：酸枣仁（养心安神药）、茯苓（利水渗湿药）、当归（养血补血药）、川芎（活血化瘀药）、甘草（补虚药）。见表2。

表2 处方中出现频次≥20 药物分布

2.3 基于关联规则的组方规律分析 运用中医传承辅助平台（V2.5）中“组方规律”系统，设置支持度个数为20，置信度为0.8，选择“用药模式”，得出8 味常用药物，常用药对10 组，其中频次最高的组合为：茯苓—酸枣仁。置信度前10 的药对关联规律，见表3；关联规则药对，见表4；网络可视化展示，见图2。

表3 常用药对及频次分布

表4 方剂中药物关联组合规律（置信度＞0.85）

图2 卒中后失眠治疗方剂中核心药物网络图

2.4 基于无监督的熵层次聚类分析 在以上核心药物的提取基础上，运用系统复杂系统熵聚类进行核心组合分析统计，得到6 个核心新方剂，具体详见表5、图3。

表5 基于熵聚类的新方组合

图3 新方关联网络图展示

3 讨论

失眠是脑卒中后常见的并发症之一，有研究[4]对277 个卒中病人进行为期4 个月的卒中后综合心理评估，结果表明，57%的卒中病人存在失眠。脑卒中患者睡眠结构的改变受多种因素影响：（1）神经组织的损伤（与睡眠觉醒周期的产生和维持相关结构的直接损伤）、脑水肿形成、脑损伤后神经递质的改变。脑卒中后损害睡眠觉醒系统可直接影响睡眠结构，导致入睡困难及早醒、睡眠维持障碍、日间过度睡眠、睡眠周期颠倒[5]。脑卒中后可引起多种神经递质失调，例如5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）的减少均可引起睡眠障碍。卒中部位在丘脑、基底节和内囊等区域，则可直接导致去甲肾上腺素和5-羟色胺的传递受阻，患者血清中NE 及5-HT 均减少，从而引起睡眠周期紊乱[6]；（2）卒中后的肢体活动受限、疼痛等不适因素增加也可导致睡眠障碍。当脑梗死或脑出血为皮质下（包括基底节区及放射冠区）和脑干区域（包括椎体束）时，可影响对运动系统输出及睡眠觉醒的转换，导致不安腿综合征（RLS）及周期性肢体运动（PLMS）、睡眠节律运动障碍征等，直接影响患者睡眠[7]，而中风后所导致的疼痛、异样感觉、活动受限等不适也可以直接影响患者睡眠，疼痛不仅会引起失眠，也会促进内源性物质释放，增加应激反应，进而影响神经、心血管、呼吸、内分泌、胃肠道等众多系统功能[8]。（3）医院的环境及患者的社会心理因素也是影响睡眠的重要原因[9]。中风后患者对病情恐惧，对预后担忧，牵挂家人或经济负担等原因，都是造成或加重脑卒中患者失眠的重要因素，加之对住院环境的不适应，病房声、光等刺激也是加重睡眠障碍的重要原因[10]。

卒中后失眠可加重高血压、糖尿病等引起脑卒中的基础疾病，增加脑卒中的复发率，且严重的睡眠障碍可引起患者焦虑、抑郁等精神疾病，影响患者生活质量及康复[11]。近年来，睡眠障碍与脑血管病的相互关系成为研究热点，卒中后失眠应早期识别并给予及时治疗已形成共识[12]。目前，卒中后失眠治疗多是在基础治疗上给与镇静催眠药及抗抑郁药物，但药物性睡眠易出现“宿醉”现象，影响脑卒中后患者的神经功能恢复，存在药物依赖性、肝肾损害性，且长期效果不稳定[13]。中药治疗本病疗效确切，副作用小，近年来有诸多中药治疗卒中后失眠的临床研究，但信息分散，缺乏系统总结及规律分析。本研究通过数据挖掘的方法，提取中医药在临床应用过程中积累的分散且复杂的信息，总结潜在的规律，以期更有效地指导临床。

在本研究中，经过中医传承辅助系统（V2.5）的统计分析，卒中后失眠的方剂中药性多温、寒并用，药味则多以甘、苦为主。《灵枢·大惑论》有云：“卫气不得入于阴，常留于阳则阳气满，阳气满则阳跷盛，不得入于阴则阴气虚，故不得眠也。”故而寒温并用，以调节阴阳，以期达到阴平阳秘，精神乃至之功效。本研究中卒中后失眠多用甘、苦之药，甘-能补能和能缓，苦-能泄能燥能坚，二者并用，可奏补虚泄实之功效，也符合《景岳全书·卷十八·不寐》[14]中所言：“责之虚实，补其不足，损其有余，调和阴阳。”的治则。在药频率统计上，频率较高为酸枣仁、茯苓、当归、川芎、甘草、远志、石菖蒲；通过聚类分析提取了10 个常用药对，关联规则分析亦显示了酸枣仁、茯苓、当归、川芎、甘草、远志等为卒中后失眠的常配伍药物，体现了卒中后不寐的主要治法应以补益心脾，养血安神，滋阴清热为主。《长沙药解》一书中总结了酸枣仁的功效，言其：“宁心胆而除烦，敛神魂而就寐。”现在药理学研究也证实，酸枣仁中富含的总皂荚、黄酮及生物碱成分能调节失眠大鼠模型的GLU 水平，提高5-HT、GABA 水平，调节GLU 受体的表达，从而达到镇静催眠效果[15]。茯苓，有健脾宁心之功效，《神农本草经》[16]言其有“久服安魂养神，不饥延年”之功效。当归，为补血圣药，有调补心脾之功效，在中风后心脾两虚不寐中常用。《日华子本草》说：“甘草，安魂定魄，补五劳七伤，一切虚损、惊悸、烦闷、健忘。”[17]中风患者多瘀多痰，川芎为血中气药，有行气活血之效；石菖蒲可宁神益志，远志可交通心肾，二者在失眠用方中常合用[18]。

卒中后失眠病因复杂，证型多样，基于中医传承辅助平台分析总结用药规律，具体体现在以下方面：①卒中失眠高频中药为酸枣仁、茯苓、当归、川芎，酸枣仁性酸，善收敛[19]，这与失眠阳不入阴的病机相符合，而茯苓、当归、川芎组合体现了中风病化痰、补虚、活血的治疗原则，体现了标本兼故、治病求源等思想；②在治疗卒中后失眠的药物选择上，优先可选酸枣仁、茯苓、当归、川芎、甘草、远志、石菖蒲等；③药对使用上可选茯苓-酸枣仁、当归-酸枣仁、川芎-酸枣仁、酸枣仁-夜交藤；④候选新方优先考虑竹茹、茯苓、法半夏、川芎、陈皮、黄连等。

应用数据挖掘技术对中药治疗中风后失眠文献整理有重要意义，其结果可为临床提供一定参考，但本研究尚存在许多不足之处：（1）本研究基于数据库的全面海量挖掘，由于诸多临床研究文献许多未注明特定证型，故忽略了辨证对本研究的影响；（2）在录入名家典型医案时，涉及到用药经验，特殊炮制方法的影响，有待于进一步的完善、细化及补充。基于数据挖掘所演变的新方，亦待于临床上进一步验证。