氮杂环卡宾化合物的研究进展

韩英锋,甘明明,李楚玉

(西北大学 化学与材料科学学院, 陕西 西安 710127)

1968年,Öfele[1]和Wanzlick[2]课题组首次报道了含氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbenes,NHCs)的配合物,然而首例稳定的卡宾化合物在之后的二十多年才被分离出来。1988年,Bertrand等利用磷和硅取代基稳定卡宾中心, 成功分离了一系列稳定的卡宾化合物[3]。1991年,Arduengo课题组通过含大位阻取代基的咪唑鎓盐首次合成并分离出稳定的游离态氮杂环卡宾[4]。随后,Herrmann课题组将氮杂环卡宾化合物应用于均相催化中[5]。

在有机金属化学中,氮杂环卡宾是最重要的有机配体之一,能与周期表中的绝大部分元素进行配位,氮杂环卡宾与过渡金属的配位得益于其强σ-供体和弱π-受体特性[6-9]。相对于膦配体,NHC分子具有更强的电子供性,因此可以形成较为稳定的金属卡宾配合物。由于其良好的电子特性和空间性能,氮杂环卡宾被广泛地应用于催化[10-18]、金属药物[19-22]以及材料学[23-27]等领域。在此基础上,氮杂环卡宾化合物的制备、性质与应用研究引起了化学家们的广泛关注[28-44]。本文主要对近5年来氮杂环卡宾化合物在各领域中的应用研究现状进行了总结和归纳,并对氮杂环卡宾化合物未来的发展前景进行展望。

1 氮杂环卡宾在催化反应中的应用

随着氮杂环卡宾化合物的成功合成和分离,其作为有机催化剂并催化各类反应引起了化学家们的极大研究兴趣,例如催化安息香缩合反应、Stetter反应、α,β-不饱和醛与各类亲电试剂的反应、亲核取代反应等。NHC化合物以其独特的催化模式,为复杂分子的构筑提供了新思路和新方法。在近期相关综述中也归纳和总结了NHC化合物在催化领域中的应用,报道了一系列结构新颖、性能优异的化合物[13-18, 34, 39, 43, 45]。由于篇幅限制,读者可参阅相关综述类文献。

2 氮杂环卡宾在材料中的应用

由于氮杂环卡宾化合物强的金属-卡宾键,化合物可通过常见的有机化学反应与材料结合,例如功能化金属表面[46-57]、纳米颗粒/棒[59-88]、团簇[89-96]、聚合物[97-108]、MOF结构[109-115]以及金属液晶[116-119]等。

2.1 氮杂环卡宾在功能化表面中的应用

自组装单分子膜(Self-Assembled Monolayers,SAMs)是指有机配体在溶液或气相中以氢键、疏水相互作用或范德华相互作用等自发地在固体表面形成取向高度有序、热力学稳定的超分子结构。相比于硫醇配体,NHC分子以其独特的物理化学特性提高了SAMs的稳定性,使得SAMs在生物传感、药物传递以及微电子学等领域得到更深入的研究[120-121]。2011年,Siemeling课题组首次将NHC分子与金表面进行自组装,制备了一例含苯并咪唑的薄膜1b@Au(图1)[46]。表面数据分析结果显示,表面上的NHC分子呈近似垂直取向形成SAMs。然而,在制备的过程中仍需要惰性气体保护及苛刻的实验条件。2016年,Crudden和Horton课题组以苯并咪唑碳酸氢盐(1c·H2CO3)作为前驱体,在溶液或通过固相沉积法制备薄膜1c@Au(图1)[47]。值得注意的是,该制备过程无需惰性气体保护,并且薄膜的密度、化学稳定性、热稳定性、电稳定性等方面与自由卡宾法制备的薄膜具有相同特性。实验结果表明,NHC分子垂直于金表面,解吸能为158 ± 10 kJ mol-1。相比于硫醇类似物,NHC薄膜1c@Au在生物传感中的应用更具优势。2018年,唐永明课题组制备的薄膜2@Au在超声环境下具有较高的稳定性,在水中超声处理10 min,金表面仍有90%以上的NHC分子保留(图1)[48]。除金表面之外,NHC分子1c在Pt(111)上形成的SAMs(1c@Pt)也得到了研究,随着温度的升高,可通过碳-氢键活化的方式对NHC分子进行后修饰,这一过程对表面功能化修饰具有重要意义[49]。

图1 SAMs及配体的结构示意图Fig.1 The structure of SAMs and ligands

图2 SAMS(1a@Au)结合模式的DFT研究Fig.2 The DFT research of different binding models of SAMs (1a@Au)

2016年,Remacle和Richeter等通过DFT理论计算对SAMs(1a@Au)的结合模式进行了系统的研究(图2)[50]。2017年,Baddeley等报道了一例含苯并咪唑的NHC分子在Cu(111)和Au(111)表面形成SAMs(1@Au, 1@Cu) (图1),由于异丙基的空间位阻效应迫使NHC分子以垂直取向与金属表面结合,而当取代基为甲基或乙基时,NHC分子与金属平面平行[51]。随后,Amirjalayer,Glorius和Fuchs等进一步验证了该结果,具有不同长度的烷基链存在着两种明显不同的结合模式[52]。当烷基链较短时,NHC分子与金平面优先选择直立构型(3a@Au);而烷基链较长时,NHC分子以平行的结合模式与金表面结合(3b@Au)(图1)。此外,研究者们对NHC分子在金表面的迁移方式,电子转移以及形成机理等进行了详细表征[53-54]。同时,NHC分子与金属表面之间的相互作用以及吸附能等也得到了密度泛函理论(DFT)和量子力学的研究[55-58]。

2.2 氮杂环卡宾在纳米材料中的应用

2.2.1 氮杂环卡宾在纳米颗粒中的应用 利用NHC分子稳定金属纳米粒子是材料领域中最常见的方法之一,发展更稳定的NHC-金纳米粒子对生物传感等应用具有重要意义[122-123]。自从2005年Finke课题组首次将咪唑与Ir(0)n纳米团簇表面进行配位以来,NHC分子在金属纳米材料表面改性的研究得到广泛关注[59]。如图3所示,制备NHC金纳米颗粒主要分为 “自下而上 (Bottom-up)”[60]和“自上而下 (Top-down)”[61]两种策略。Chechik和Fairlamb等通过自由卡宾3b和金纳米颗粒结合从而制备NHC功能化金纳米颗粒,所得的纳米颗粒在固态下能稳定存在[60]。而Tilley课题组则采用硼氢化钠还原金卡宾化合物4的方法得到NHC金纳米颗粒[61]。文献中广泛使用“自下而上”和“自上而下”这两种合成方法,但鲜少有文献对这两种方法进行直接比较[62]。

图3 制备金纳米颗粒的反应示意图Fig.3 The preparation of Au nanoparticles

Pileni和Roland等采用“自下而上”的合成方法合成了多例NHC-金纳米颗粒[63-65],以具有不同尺寸的苯并咪唑衍生物5-9为起始物,制备了一系列基于NHC分子的三维组装体(图4)。研究表明,纳米晶前驱体的平均尺寸及其自组装能力与NHC分子烷基链的长度、取向、数量都有着密切关系,并且Au-CNHC键与N-Calkyl键的几何结构都诱导着烷基链朝着特定的方向[63]。随后研究发现,NHC-金纳米颗粒比硫醇类化合物具有更高的稳定性以及更强的氧耐受性[64]。2018年,Fensterbank和Ribot课题组采用类似的合成策略制备了直径为3～12nm的NHC金纳米颗粒[66]。

图4 金纳米颗粒结构示意图Fig.4 The structure of Au nanoparticles

最近,两亲性NHC配体在金纳米颗粒中的应用也引起了化学家们的广泛关注,这类配体通常一端含有长的十二烷基链,另一端含有三甘醇基团[67]。例如,化合物10通过“自下而上”的合成方法,在水-二氯甲烷的混合溶剂下得到了高度均匀的纳米颗粒(图4)。透射电子显微镜(TEM)数据显示,纳米粒子平均粒径为4.1 ± 1.1 nm。而使用水或乙醇作溶剂时,TEM数据证实了团聚体的存在。为了防止纳米颗粒的聚集,Toste和Somorjai课题组采用支状大分子封装金属纳米颗粒的策略制备得到均匀的纳米颗粒[68],该纳米颗粒可在较温和条件下对内酯化反应具有较高的催化活性。杨培东和Chang课题组采用“自上而下”的合成策略得到金纳米颗粒11@Au,成功实现金纳米颗粒电催化还原二氧化碳的功能化应用(图4)[69]。近期,Chin和Reithofer等利用天然氨基酸L/D-组氨酸作为手性NHC配体,通过t-BuNH2·BH3还原得到稳定的NHC手性金纳米颗粒(图4)。所制备的纳米颗粒在CD光谱中显示镜像信号,而金卡宾化合物L-12和D-12在CD光谱中无信号[70]。

NHC分子除了能稳定金纳米颗粒之外,对于其他金属纳米粒子也有研究,例如钌[71-74]、钯[75-79]、铱[74]、银[80]、铂[81]、镍[82]及稀土金属[83]等。此外,水溶性金属纳米颗粒的制备和应用也得到了飞速发展[74-75, 78, 84-87]。

2.2.2 氮杂环卡宾在纳米棒中的应用 近几年,NHC分子在金属表面和纳米材料的应用得到了飞速发展,但合成方面仍限制了NHC分子在较大平面基底或较小的球形纳米颗粒的应用[121]。将NHC分子与非球形纳米材料(如纳米棒)结合,将极大地扩展其作为表面配体的应用。2019年,Johnson课题组采用一种新型纳米棒合成策略(图5),将化合物15与商用CTAB@Au纳米棒通过配体交换反应得到15@Au,进而还原得到金纳米棒NHC@Au。NHC@Au与商用CTAB@Au纳米棒具有相同的尺寸和形状,并且能在pH、高/低温、高盐浓度、生物介质等条件下具有较好的稳定性[88]。有趣的是,该纳米棒在过量的谷胱甘肽存在下也能展现出前所未有的稳定性。此外, NHC@Au在体外光热治疗中也显示了其应用潜力。

图5 NHC@Au纳米棒的合成示意图Fig.5 The structure of NHC@Au nanorods

2.3 氮杂环卡宾在团簇中的应用

金属纳米团簇(Nanoclusters, NCs)是一种具有确定组成和结构的金属纳米粒子,其中金纳米团簇最为常见的,其直径处于亚纳米到2.2 nm之间,相当于10～300个金原子[124-125]。量化尺寸效应使得金属纳米团簇具有特殊的物理化学性能,在催化、生物医药、传感、光电等方面具有广阔的应用前景。目前国际上报道的大多数金属纳米团簇是通过硫醇、膦配体、炔配体以及混合配体稳定团簇结构并防止其团聚[126-127]。直到现在,利用NHC分子稳定金属纳米团簇的例子仍少有报道。2012年,Sadighi课题组首次通过一氧化碳还原金(I)碳酸盐阳离子化合物13,得到三核混价AuI/Au0簇[(NHC-Au)3]+(14)(图6)[89]。随后,Bertrand课题组利用类似的方法得到了三核混价金簇[(CAAC-Au)3]+[90]。近期,Crudden课题组在NHC金属纳米团簇方面做出了非常出色的工作[91-92]。此外,NHC分子与纳米团簇之间的相互作用关系也得到了密度泛函理论(DFT)的研究[128-129]。

图6 三核混价金簇的结构示意图Fig.6 The structure of trinuclear mixed-valence AuI/Au0 cluster

不同于金属纳米团簇,通过配位作用与团簇结合形成的化合物称为金属团簇[130]。2018年,Shionoya课题组报道了一例基于NHC分子的Au6簇(中心原子为碳原子)[93]。金簇化合物16在外界条件下具有良好的稳定性,其固体在较长波长下具有发光能力(图7)。随后,Crudden 课题组通过配体取代反应制备出首例NHC修饰的多核Au11纳米团簇。但遗憾的是,团簇表面只有一个NHC配体[94]。在此基础上,该课题组报道了NHC稳定的Au13纳米团簇的制备与单晶结构,该团簇由NHC-Au-Cl配合物还原得到,其内核是一个Au13二十面体,外围被9个NHC和3个氯原子包围,但产率偏低[95]。最近,郑南峰课题组报道了全NHC稳定的Au25纳米团簇的合成与结构,该团簇在催化炔胺环异构化制备吲哚类化合物中表现出较好的活性[96]。

图7 化合物16的单晶结构示意图Fig.7 The crystal structure of compound 16

2.4 氮杂环卡宾在材料中的应用

NHC分子在诸多材料方面(例如支化大分子[97-98]、聚合物[99-108]、MOFs结构[109-115]以及金属液晶材料[116-119]等)具有良好的应用前景,使得NHC化合物具有更广泛的应用价值。支化大分子由于其明确的结构、高纳米尺度、大量外围基团的存在以及三维结构中空腔的存在,引起了人们的兴趣[131]。在过去十年里,支化过渡金属配合物在催化中的应用一直是研究者们非常感兴趣的课题之一[132-137]。其中,NHC分子可位于支化大分子的外围或其内核形成过渡金属配合物。与逐步合成法得到的支化NHC不同,聚合物通常是由单体单元通过聚合反应合成得到,这种方法有效地减少了实验步骤，降低了成本。NHC金属聚合物(Poly-NHC)中的NHC分子通常是通过后聚合的策略与聚合物主链结合[94-95],或作为主链形成聚合物[96-100]。此外,NHC分子可与金属通过配位作用形成一维,二维或三维的配位聚合物[101-103]。另一方面,MOFs作为具有高比表面积、高吸附性、高孔隙率的热门材料,已被应用于气体储存、分离、传感和催化。在MOF结构中引入NHC活性基团,可在生物转化过程中及催化等领域制备性能更优异的功能化材料[104-110]。

3 氮杂环卡宾化合物在光物理化学中的应用

聚集诱导发光(aggregation induced emission,AIE)作为光物理化学领域的研究热点之一,近年来引起研究者们的广泛关注,其在传感和生物成像等方面具有广阔的应用前景[138-141]。2017年,德国Hahn课题组报道了首例基于四苯乙烯基团的双核四齿金属卡宾化合物17,并研究了四齿咪唑盐配体及金属卡宾化合物的发光特性(图8a)[142]。研究结果表明,含四苯乙烯的咪唑配体在稀溶液中几乎没有荧光(量子产率<1%),而双核金属卡宾化合物在稀溶液中具有较强的荧光,量子产率可达47%。与配体相比,金属卡宾化合物的荧光大约增加了47倍。这可能是由于配合物对四苯乙烯发色基团的固定化作用,阻止了苯环的分子内转动。在此基础上,韩英锋课题组合成了含苯并咪唑的四苯乙烯框架18a,a′及端基含有可发生[2+2]光化学环加成反应的香豆素基团的四苯乙烯框架18b,b′(图8b)[143]。在稀溶液中,金属卡宾化合物的荧光强度和量子产率与配体相比均有显著提高,其量子产率可高达55%。有趣的是,香豆素基团修饰的金属卡宾化合物18b,b′在光照后(λ=365 nm)可发生[2+2]环加成反应,并得到含有两个环丁烷的四苯乙烯框架,这一发现可对新荧光材料的合成提供新思路。近期,韩英锋课题组通过对含四苯乙烯的配体进行取代基微调控,成功构筑了两类具有不同几何构型的金属卡宾笼状化合物19(图8c)。由于金属-卡宾键的形成,分子中的四苯乙烯单元运动受阻,在稀溶液中表现出了显著的荧光增强现象。在365nm光照下,化合物可发生分子内的C-C键氧化偶联反应[144]。此外,孔德明和朱莉娜等人合成了水溶性的、以四苯乙烯为骨架的荧光探针。该探针自身几乎没有荧光,在无机汞或有机汞的存在下可快速地与Hg(II)结合形成双核四齿汞卡宾化合物18c,并发生聚集诱导现象产生灵敏的荧光信号响应(图8b)[145]。该探针可短时间内实现无机汞和有机汞的同时检测,还可以对活细胞中Hg(II)的富集情况进行有效的鉴定分析。

图8 (a)和(b)双核四齿金属卡宾化合物的结构示意图;(c)金属卡宾笼状化合物19的结构示意图(左)及化合物19b的单晶结构示意图(右)Fig.8 (a) and (b) The structure of dinuclear carbene complexes; (c) The structure of the cages 19 (left) and the crystal structure of 19b (right)

此外,NHC分子的多功能性或通过后修饰将配体功能化,这为过渡金属发光材料的研究提供了无限可能[146, 147]。研究发现,许多含NHC分子的金属配合物可被应用于光致发光材料[148-153]、有机发光二极管(OLED)[154-157]、染料敏化太阳能电池(DSSCs)[158]、光催化[159-163]、光动力学治疗[164]等领域。

4 氮杂环卡宾在金属药物中的应用

铂类抗癌药物在临床实验中的成功应用,使得过渡金属化合物在抗癌方面研究成为一个快速且日益活跃的领域[165-167]。在临床方面,抗癌药物稳定性差、选择性低以及毒副作用等问题,严重限制实际疗效和适用范围。考虑到这一点,化合物可以通过强电子给体与金属配位进而增强金属-卡宾键的强度,从而提高金属药物的稳定性,更好地作用于癌细胞[168]。在这种情况下,含NHC分子的金属药物开发和研究得到显著发展。许多研究表明,NHC化合物在抗癌方面具有相当大的潜力[169-175]。近年来,金属氮杂环卡宾化合物作为金属药物的研究被陆续报道,这些金属包括银[176-193]、金[194-231]、钯[232-235]、铂[236-242]、铜[243]等。由于篇幅限制,本文仅对银、金卡宾化合物做了具体讨论。

4.1 Ag(I)卡宾化合物在金属药物中的应用

银卡宾化合物具有良好的抗菌活性,其作为一种有效的抗菌药物和化疗药物得到广泛研究,并在体内外应用中展现出巨大疗效[176]。2005年,Youngs等归纳并总结了银卡宾化合物的合成方法、结构特点以及应用[177],随后银卡宾化合物作为抗菌剂药物的研究得到了深入发展[178-193]。

4.2 Au(I/III)卡宾化合物在金属药物中的应用

相比于银卡宾化合物,金卡宾化合物在外界环境及生理条件下相对稳定,可以与生物分子发生特异性相互作用,更有利于新型金属药物的设计与合成。2004年,Berners-Price等人综述了金卡宾化合物在抗癌方面的应用研究[194]。目前为止,许多金卡宾化合物已作为抗肿瘤药物在各类癌症治疗中发挥着重要作用[168-169, 172, 175, 195-196]。

4.2.1 Au(I)卡宾化合物在金属药物中的应用 中性NHC化合物20-22对结肠癌细胞HT-29, 乳腺癌细胞MCF-7 和乳腺癌细胞MDA-MB-231表现出相似的抑制能力,IC50值处在4～17 μM范围内(图9)[197]。值得注意的是,化合物21b不通过转运蛋白P-糖蛋白(P-pg)转运至细胞内部,因此该化合物必然存在另一种生物转运过程。Tacke等人发现化合物23在多种人类癌症细胞系(白血病、结肠癌、肺癌、乳腺癌等)中均有良好的抗增殖能力,平均GI50值为1.78 μM(图9)[198]。在小鼠最大耐受剂量实验(MTD)中,测定的MTD值为10 mg/kg。Nolan等研究发现化合物24对α-葡萄糖苷酶、胸苷磷酸化酶、β-葡萄糖醛酸酶具有抑制能力,其活性高于传统药物(图9)[199]。另一研究结果表明,三氮唑金卡宾化合物25对肝癌细胞HepG2、宫颈癌细胞HeLa S3、白血病细胞CCRF-CEM和白血病细胞HL-60均有细胞毒性(图9)[200]。与顺铂和金诺芬药物相比,化合物25的抑制活性间于二者之间(金诺芬>化合物25a,b>顺铂)。阳离子金卡宾化合物26a,b对乳腺癌细胞MCF-7和组织淋巴癌细胞U937具有中等抑制作用(图9)[201]。Pérez-García发现咪唑盐配体和化合物27对结肠癌细胞HT-29和乳腺癌细胞MDA-MB-231具有相似的细胞毒害作用(IC50值分别为>10和7.3±0.9mM),而通过咪唑盐配体直接合成得到的金纳米颗粒并没有对癌细胞展现出预期的毒害效果(图9)[202]。

图9 金(I)卡宾化合物的结构示意图Fig.9 The structure of Au(I) carbene complexes

化合物取代基不同会对抗菌活性、细胞毒性和硫氧还原蛋白还原酶(TrxR)抑制作用等产生影响。化合物28对癌细胞和革兰氏阳性菌有增殖抑制作用,其取代基为苯环的抑制作用最强(活性Ph> Br=4-Br-Ph> H),而对革兰氏阴性菌敏感性较低(图9)[203]。化合物29c可对乳腺癌细胞MCF-7有抑制能力,其细胞毒性是顺铂的80倍,而化合物29a,b对癌细胞没有毒害作用(图9)[204]。

有趣的是,含萘醌的金卡宾化合物30可利用双重靶向作用成功实现抗癌,且对癌细胞的抑制作用比单独使用金卡宾或萘醌组分作用强(图9)[205]。研究结果表明,化合物30对肺癌细胞A549、卵巢癌细胞A2780、卵巢癌细胞2780CP和前列腺癌细胞PC-3均具有强的抑制能力。2016年,Dinda和Saha等报道了一例含咪唑并[1,5-a]吡啶的氮杂环金卡宾化合物31(图9),在HepG2癌细胞中加入化合物31后,发现细胞内有活性氧(ROS)产生并且线粒体的膜电位降低,表明化合物是通过作用于线粒体的方式进而诱导HepG2细胞凋亡[206]。Kühn等合成了一例含功能桥连配体的双核金卡宾化合物32(图9),研究结果表明化合物32可在体外对人体肺癌细胞A5949和肝癌细胞HepG2有抑制能力,但其抗增殖能力明显低于其他金卡宾药物、金诺芬以及顺铂药物[207],这可能是由于化合物在水中溶解度差的缘故。此外,当化合物的取代基或构象不同会对细胞毒性具有显著的影响。

向金属氮杂环卡宾化合物引入另一配体或官能团,可使化合物具备多功能性,为发掘潜在应用提供更多可能。例如在Au(I)-NHC中引入膦配体33[208]、类卤素配体34a-c[209]、硫醇类配体(34d-g,35a,b)[198, 209, 210]、二硫代桥连配体36[211]、炔基配体37[212]、类固醇配体38[213]、含异金属片段配体(二茂铁39[214-215]、二茂钛40[216]、[Ru(p-cymene)Cl2(η1-dppm)] 41[217]、Ru(bipy)3[218])、DNA片段42[219]、天然产物咖啡因43[220]等,研究表明这些化合物均具有抗癌活性(图10)。有趣的是,当化合物42与白血病DNA适体键合时,可特异性地对白血病细胞表现出明显的细胞毒性,并对正常细胞没有毒害作用[219]。2016年,Gratteri和Ferraroni等研究发现化合物43能与G-四链体DNA通过π-π堆积作用形成稳定的加合物从而抑制端粒酶活性,诱使肿瘤细胞死亡实现抗癌[220]。实验结果表明该化合物能对多种癌细胞均具有较高的细胞毒性。随后通过动力学模拟的方法对其作用机制进行了进一步研究[221]。此外,Au(I)-NHC在抗寄生虫活性[222-227]以及抗疟疾活性[228]等方面也进行了深入的研究。

图10 金(I)卡宾化合物的结构示意图Fig.10 The structure of Au(I) carbene complexes

4.2.2 Au(III)卡宾化合物在金属药物中的应用 在之前的基础上[199],Al-Majid,Choudhary和Nolan等在2017年研究了Au(III)-NHC(44-46)对α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶具有抑制活性,实验数据表明其活性高于常用传统药物(图11)[226]。在宫颈癌细胞HeLa、乳腺癌细胞MCF-3和3T3细胞的细胞毒活性实验中,发现这些化合物具有与传统药物相媲美或者更好的活性。

Au(III)化合物在生理条件下通常是不稳定的,可通过多齿配体配位使其稳定。2016年,支志明课题组合成了一类环金属化的金卡宾化合物47-48(图11),并研究了其在不同癌细胞(宫颈癌细胞HeLa、 结肠癌细胞HCT116、 肺癌细胞NCI-H460)中的抗癌活性[229]。研究发现,随着烷基链的增加,化合物47对HeLa细胞的细胞毒性有明显增强的趋势。其中取代基为丁基时细胞毒性最强,并且在小鼠体内也具有良好的抗肿瘤活性。其他被测试的癌细胞中也可观察到类似的现象。由于化合物48a和48b结构中炔基和光亲和基团的存在,其可作为点击化光亲和探针与热休克蛋白(HSP60)、波形蛋白、核蛋白和组织蛋白(YB-1)在内的多种细胞靶点发生特异性结合。在细胞毒性实验中,化合物48a,b也表现出了强大的抑制能力。

随后,Bertrand和Bochmann等合成了含吡嗪的环金属化金卡宾化合物49a-49c,化合物对白血病细胞HL60, 乳腺癌细胞MCF-7,肺癌细胞A549均有抗增殖作用(图11)[230]。研究结果发现,化合物49a展现出比顺铂更高的细胞毒性。当通过甲基化反应保护吡嗪环上未配位的N原子,化合物的细胞毒性下降。值得注意的是,化合物49c能被还原性谷胱甘肽(GSH)还原成Au(I)和Au(0),并伴随着氧化谷胱甘肽(GSSG)的生成,而化合物49a在GSH还原过程中是稳定的[231]。

图11 金(III)卡宾化合物的结构示意图Fig.11 The structure of Au(III) carbene complexes

5 氮杂环卡宾在主客体化学中的应用

D. J. Cram.在1974年提出主-客体(host-guest)这一概念[244],并在1998年诺贝尔授奖大会上做了进一步阐述[245]。随着超分子化学的深入研究,主客体化学现已成为超分子领域的研究热点之一。在主客体化学的发展过程中,大部分主体分子主要集中在大环化合物上,例如冠醚、环糊精、葫芦脲和杯芳烃等结构[246]。由于金属中心结构的多样性,以金属配合物作为新型主体分子也得到了进一步的研究[247]。

柳清湘课题组在2017年报道了可有效区分邻苯二胺(OPD)和其他芳香胺化合物的双核银卡宾化合物50(图12a)[248], 当化合物与OPD结合时, 荧光强度明显增强。 核磁氢谱中, 蒽醌中的H的化学位移向高场移动0.03 ppm, 邻苯二胺中NH2的化学位移向低场移动0.08 ppm, 这一现象证实了化合物50和OPD之间的结合力主要是N-H…O的氢键作用。

2016年,Pöthig课题组在合成了一例具有柱状结构的八核金属氮杂环卡宾化合物51(图12b),并发现化合物能选择性识别线性客体分子1,8-二氨基辛烷,络合比为1∶1[249]。核磁滴定实验表明,随着客体分子的加入,胺上亚甲基的峰向高场移动。金卡宾化合物的单晶结构表明,八个金原子分别与吡唑(N)和咪唑(C2)几乎成线性配位,这使得两配体以90°交错排列。主体结构为一个柱状空腔,空腔直径为4.3Å(0.43nm),高度为11.7Å(1.17nm),客体分子以全反式的构象存在于空腔中。值得一提的是,通过简单的阴离子交换反应可调节化合物的溶解度得到水溶性的柱状化合物。随后一年,Pöthig等人首次提出通过调节体系的pH值实现有机轮烷和金属框架之间的可逆、定量地转化[250]。通过添加少量的超强酸-三氟甲烷磺酸(HOTf),[2]轮烷化合物52可快速并完全地去除所有银离子,得到有机[3]轮烷化合物53。当加入合适的碱(N,N-二异丙基乙胺),[3]轮烷化合物53在不添加新的金属离子的情况下就能发生可逆反应,得到[2]轮烷化合物52(图12c)。这一过程得到了X-射线衍射、核磁、质谱等手段的进一步验证。此外,核磁和质谱表征结果证明,通过金属交换反应得到的金卡宾化合物仍保持[2]轮烷的结构不变。Suvitha和Venkataramanan通过密度泛函理论(DFT)研究进一步计算并验证了柱状化合物和客体分子1,8-二氨基辛烷的作用机制[251]。此外,Venkataramanan等人通过密度泛函理论(DFT)研究预测了该类柱状化合物对排烟道尾气的选择性识别与封装[252]。

图12 (a),(b)化合物50和51的结构示意图;(c)化合物52和有机轮烷53的可逆转化示意图Fig.12 (a) and (b) The structure of compounds 50 and 51; (c) Reversible reaction of compound 52 and [3]rotaxane 53

韩英锋课题组设计并合成了一例可容纳一分子的二甲基亚砜(DMSO)的三核银卡宾化合物54(图13)[253]。相比传统的咪唑笼状化合物,化合物54含有咪唑并[1,5-a]吡啶结构,使得化合物具有更大的空腔结构。单晶结果表明上下两个苯环之间的距离约为7.050Å,Ag…Ag的距离约为9.751Å。

2015年,韩英锋课题组利用金属-卡宾键的构筑制备末端含肉桂酸酯基团的环状金属卡宾框架,通过溶液中的[2+2]光化学反应及金属模板的去除策略,进而得到环丁烷衍生物57(图14)[254]。随后研究中发现,该咪唑环番化合物能高效识别碘离子,并有望应用于葡萄糖的选择性识别。在此基础上,韩英锋课题组进一步合成六核十二咪唑和九核十八咪唑的金属笼状化合物,利用金属卡宾模板控制合成含有12或18个咪唑的笼状化合物[255]。通过核磁氢谱和扩散排序谱研究表明,化合物58可与1,3,5-三(4-氨苯基)苯结合,络合比为1∶1(图15)。

图13 化合物54的单晶结构示意图Fig.13 The crystal structure of complex 54

图14 化合物57的合成结构示意图Fig.14 The preparation of compound 57

图15 化合物58的结构示意图Fig.15 The structure of compound 58

6 总结与展望

氮杂环卡宾化合物以其独特的配位构型和高反应活性,其形成的配合物已被广泛成功应用于各类催化反应中。随着研究的深入,氮杂环卡宾化合物在材料、光物理化学、生物医药及主客体化学等领域显示出潜在的应用前景,但其作用机制研究仍然面临着诸多挑战。总体而言,作为一类新型的有机配体,氮杂环卡宾化合物在其参与的过渡金属催化反应、功能超分子组装体、金属团簇结构以及制备新型功能材料等领域的发展尤为值得期待。