药物增材制造技术中关联知识的识别研究

张翠芳

摘要：目的  對药物增材制造技术发展过程中的关键节点，尤其是学科间关联知识的转折点和关键节点进行识别，以期捕获最有价值的信息，为不同领域的研发者提供参考。方法  选取2014-2018年科学引文索引数据库（SCI）中相关文献为数据源，使用CiteSpace 5.3.R4软件，绘制作者、机构、国家/地区、文献等知识图谱，将知识图谱的分析结果作为药物增材制造技术的知识基础与前沿、热点领域的重要参考依据，并整理与剖析相关度较高文献的研究内容及观点。结果  共检索到药物增材制造技术相关文献4618篇，以美国、中国为主要研究国家，以高校及研究机构为研究主体，呈现多学科交叉的特点，增材制造技术与药物制剂技术知识关联的领域涉及组织工程、组织和器官结构的重构、教育、微流控芯片技术、材料和技术等。结论  在药物制备领域，增材制造技术作为新型的药物开发方式受到研究者的关注，本文为增材制造技术的研发者提供理论参考，同时也为图书馆学科服务提供理论及实践支撑。

关键词：药物增材制造技术;药物制剂技术;可视化技术;知识发现;关联知识;科学引文索引数据库

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2019.05.008

中图分类号：G358    文献标识码：A    文章编号：2095-5707（2019）05-0033-05

Abstract： Objective To identify key points in the development of pharmaceutical additive manufacturing technology， especially the turning points and key nodes of interdisciplinary related knowledge; To capture the most valuable information; To provide references for researchers in different fields. Methods The relevant literature in the Science Citation Index Database （SCI） from 2014-2018 was selected as the data source， and CiteSpace 5.3.R4 software was used to draw knowledge maps of authors， institutions， countries/areas， literature， etc. The analysis results of knowledge maps were used as the important basis for the knowledge base and frontier and hotspots of pharmaceutical additive manufacturing technology， and the research contents and viewpoints of the literature with high correlation were sorted out and analyzed. Results Totally 4，618 articles related to pharmaceutical additive manufacturing technology were retrieved， with the United States and China as the main research countries， with universities and research institutions as the main research subjects， showing the characteristics of multidisciplinary intersection. The areas of additive manufacturing technology and pharmaceutical formulation technology knowledge included tissue engineering， tissue and organ structure reconstruction， education， microfluidic chip technology， materials and technology. Conclusion In the field of pharmaceutical preparation， additive manufacturing technology has attracted the attention of researchers as a new type of drug development. This article provides theoretical support for researchers of additive

manufacturing technology， as well as offers theoretical and practical support for library subject services.

Key words： pharmaceutical additive manufacturing technology; pharmaceutical preparation technology; visualization technology; knowledge discovery; association knowledge; Science Citation Index Database （SCI）

如今信息获取已呈现出普遍化及非专业化的特征，如何从中选择最贴近读者需求的资源并发现其潜在需求，成为学科服务的方向和重点。挖掘创新知识并支持知识应用的优质文献信息为学科服务提供新思路。作为高等学校知识的聚集地，图书馆有责任和义务为教学、科研提供多样化的知识表现形式。在学科服务过程中，一些潜在知识、延伸知识、边缘知识或关联知识，可为讀者拓宽、深入挖掘专业领域，并提供有效的决策支持和解决方案，为读者工作及研究起到一定的指导或启发作用。

由零件三维数据驱动制造实体零件的增材制造技术（Additive Manufacturing），在工业设计、模具制造等领域研究火爆^[1-2]。相对于传统的材料制造工艺，该技术去除了切削加工技术，因具有快速成型与制造、恢复原型和三维打印等优势而在一些产品的直接制造中得以应用。在药物制备领域，增材制造技术已作为新型的药物开发方式受到研究者的关注，如利用增材制造技术制备特殊形状的药片、调控活性成分在制剂中存在的形式、按照患者自身特性定量配药和按需给药、制备复方药物制剂等，具有传统制剂难以实现的独特优势而成为药物递送的新工具^[3-5]。这些新的应用与精准化用药和个体化医疗等新理念吻合，现阶段由于不同技术间知识交叉，该技术还不能完全取代传统的药物制剂技术。目前，全球仅有一款采用增材制造技术制备的药物获批上市^[6]。不同领域间关联知识的发现与应用是解决增材制造技术在药物制备应用中问题的关键。通过使用CiteSpace软件，对该领域发展过程中的关键节点，尤其是增材制造技术与药物制剂技术之间关联知识的转折点和关键节点进行识别，捕获最有价值的信息，为不同领域的研发者起到参考和导向作用，这也是本文的现实意义所在。

1  资料与方法

1.1  数据来源

选取科学引文索引数据库中2014-2018年的论文作为数据来源。检索时间为2018年11月17日。

1.2  检索方法

检索词：（three dimension print）OR（additive manufact）OR（3D print）OR（rapid prototype）OR（rapid manufact）OR（additive prototype）。此外，本文增加了主要工艺的检索词：fused deposition modeling，selective heat sintering，selective laser sintering，stereolithigraphy appratus，direct metal laser sintering等。工艺检索词与上述检索词的逻辑关系为“OR”

1.3  纳入及排除标准

纳入标准：题录类型为论文（article）和综述（review），且数据项要求完整、全面和准确。

排除标准：简讯，会议及无作者等题录文献。

1.4  研究方法

CiteSpace可将单一领域发展过程中的关键节点进行识别，通过丰富的图谱输出功能，识别特定学科或知识领域在一定时期内发展的动向和趋势。通过对共被引网络中的聚类及关键节点进行分析，可以揭示增材制造技术与药物制剂技术之间的关联知识。本文基于CiteSpace 5.3.R4分析该领域的发展现状及其研究热点，并使用其自带的突现词检测算法探测增材制造技术领域中的关键知识。

2  结果

通过对检索结果去重、整理，得到符合纳排标准的文献共计4618篇。

2.1  文献作者分析

分别以“Author”“Institution”“Country”为网络节点绘制知识图谱，可以直观地分析研究主体的分布及合作（见图1～图3）。

结果显示：⑴出现频次较高的学者是CHEN Y、CHO DW、HUANG Y和FU JZ，分别来自西南交通大学、浦项科技大学（韩国）、中国科学院和浙江大学，在2014-2018年CHEN Y相关的论文被引用37次。⑵高校及研究机构是研究主体，如中国科学院（Chinese Acad Sci）、新加坡南洋理工大学（Nanyang Technol Univ）、浙江大学（Zhejiang Univ）、清华大学（Tsinghua Univ）及麻省理工学院（MIT）。中国科学院（Chinese Acad Sci）是主要的研究机构之一，2014-2018年发文数为83篇。⑶研究国家以美国（论文总数占比最多）、中国为主，其他国家/地区，如韩国、英格兰、日本也都具有较多的文献报道。

2.2  不同领域间关联知识的识别分析

对增材制造技术与药物制剂技术的文献进行可视化知识图谱分析（见图4）。在2014-2018年期间，本领域主要与工程学科相关，其次为材料科学、科学与技术、化学和物理等学科。增材制造与药物制剂主要涉及的学科还有纳米技术、临床外科手术、工程学和材料科学、电气与电子工程等。在多学科交叉性学术研究中，增材制造技术与药物制剂技术在材料及技术制备方面关联较为紧密。

2.2.1  关联知识的特征分析  基于Citespace 5.3.R4绘制的相关文献知识关联特征图谱显示，增材制造技术与药物制剂技术知识关联主要分布在以下5个领域（见图5）。

聚类#0 组织工程（Tissue Engineering）。相关研究主要集中在3D生物打印与机体组织工程的应用。3D生物打印技术为药物制剂技术提供了前所未有的功能，实现精确控制其组成、空间分布和建筑精度，从而实现精细形状、结构和架构的详细甚至个性化重塑的靶组织和器官结构。Gao Q等^[7]利用挤出式3D生物印迹技术制作出具有多级流道（宏观机械刺激通道、微营养输送通道和化学刺激通道）的三维水凝胶血管结构，并将其整合到组织中。Suntornnond R等^[8]报道了一种新型的水凝胶基复合材料，具有良好的可塑性和生物相容性，用于可灌注的复杂血管样结构的3D生物打印。

聚类#1 重建（Reconstruction）。相关研究主要集中在3D生物打印在组织和器官结构的重构。从增材制造技术与药物制剂技术的创新成果可知，3D生物打印技术与药物技术的融合逐渐被开发并用于生命科学领域，研究范围从研究细胞机制到构建用于植入的组织和器官，包括心脏瓣膜、心肌组织、气管和血管。增材制造技术与传统制剂技术相比有利于材料、细胞类型、生长和分化因子的选择，以及活细胞的敏感性选择和组织的构造^[9-11]。

聚类#2 教育（Education）。聚焦于3D打印在技术示范方面的应用。对于外科手术前协助规划、开发，术中指导和患者预览，增材制造技术与药物制剂技术的联用正得到越来越多的认可，将解剖学图像快速转换为物理信息元素，并用于构建解剖结构的复制品，在不同医学学科中具有一定的价值^[12]。

聚类#3 微流体（Microfluidics）。关注点集中在3D打印微流控芯片技术。微流体学已在癌症筛选、微生理系统工程、高通量药物测试和医疗诊断中有广泛应用。Schmauss D^[13]基于立体光刻的桌面3D打印机和多射流技术的工业3D打印机，可制造出低成本、快速成型的3D微流控芯片。

聚类#4 三维印刷（Three-Dimensional Printing）。关注点集中在3D打印主要材料和技术方面。Park JH等^[14]提出一种间接3D打印技术，基于投影的微立体光刻和注塑成型系统（IMS）缩短支架的制作时间，并且为支架提供了较高的机械性能和强度。Leigh SJ等^[15]利用一种简单的磁铁矿纳米颗粒负载热塑性复合材料的配方掺入三维印刷流量传感器中，以模拟商用流量传感装置的功能。

2.2.2  关联知识的趋势分析  突现词探测算法基本原理是根据标题、摘要、关键词等的词频增长率来确定热点词汇，进而识别研究热点与发展趋势。本文采用该法得出增材制造技术与药物制剂技术关联领域的突现词（见表1）。

2014-2015年的突现词为“在生物体内”“组织工程支架”和“发展”等。自从3D打印用作手术前的可视化模型和工具模具以来，成为创建体内设备、植入物、组织工程支架、诊断平台和药物传递系统的工具。Lee V等^[16]以人体皮肤为原型，展示了3D生物打印在组织工程中的潜力。用角质形成细胞和成纤维细胞作为组成细胞替代表皮和真皮，用胶原蛋白替代皮肤的真皮基质。组织学和免疫荧光表征表明，3D打印皮肤组织具有人体皮肤组织的形态学和生物学特征。与传统的皮肤工程方法相比，3D生物打印在形状和形状保持、灵活性、再现性和高培养量方面具有优势，可实现药物的传递与评价。

2015-2016年的突现词为“细胞外基质”“示范”和“管理”。Abbadessa A等^[17]采用三维制造技术，以甲基丙烯酸化（M10P10）的聚合物、甲基丙烯酸化的硫酸软骨素（CSMA）或再乙基化透明质酸（HAMA）打印水凝胶，并将含软骨细胞的M10P10水凝胶培养42 d，产生了软骨基质，M10P10与HAMA的结合形成了用于软骨生物印迹的一类水凝胶。Al-Ramahi J等^[18]采用增材制造技术，模拟人体气道组织的力学特性，从橡胶状半透明材料中制备解剖的气道。作为呼吸道应急中的一部分，该模型能够精确地缩放到各种尺寸，并模拟理想年龄组的力学性能。采用增材制造技术制备的模型可提供实用性、解剖精度等优良的参数，是动物模型评价药物传递系统的替代品。

2016-2018年，“药物递送”为突现词。2015年全球首款3D打印药物Spritam通过了美国食品药品监督管理局（FDA）认证，这引起了人们采用增材制造技术生产药物的兴趣，從剂量开发、载体系统到修饰药物释放等研究均有报道。以聚己内酯（PCL）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）及其复合体系（PVP-PCL）为原料，采用电流体力学（EHD）印刷技术制备了定向纤维抗生素（盐酸四环素，TE-HCL）贴片，以最少的赋形剂量身定做剂型，可实现快速制造剂型或个性化的需求^[19]。Zhang J H等^[20]利用3D打印技术制备了具有可控架构及增强机械强度的含锶介孔生物活性玻璃（Sr-MBG）支架，Sr-MGB支架具有均匀的大孔隙和高孔隙率，以地塞米松为模型，Sr-MBG支架还显示出药物持续递送特性，可用于局部的药物递送治疗。Wang J等^[21]采用立体光刻（SLA）增材制造技术制备具有不同释放性能的载药片。SLA打印机通过使用激光束对单体进行光聚合而产生固体物质。以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）为单体，二苯基（2，4，6-三甲基苯甲酰基）氧化膦为光引发剂，选用4-氨基水杨酸（4-ASA）和扑热息痛为模型药物，将聚乙二醇300（PEG 300）加入到印刷溶液中，成功打印片剂并制备了不同释放性能的制剂。

3  結语

本文尝试使用CiteSpace软件对药物增材制造技术和药物制剂技术中的关联知识进行研究，为该领域的研发者提供参考，也为图书馆开展学科服务提供理论及实践支撑。

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（收稿日期：2019-04-19）

（修回日期：2019-05-22;編辑：魏民）