FGF23与心血管疾病的研究进展

闫娜娜　李雪萍　李亚　薛苗苗　高梦琪　宋梅　郭剑　许刚柱

摘要：成纤维细胞生长因子23（FGF23）是骨细胞和骨原细胞分泌产生的一种激素样调磷因子，在肾脏及甲状旁腺中调节磷酸盐稳态和维生素D代谢。近年来发现FGF23对心血管疾病的发生发展及其预后有重要意义，有望成为心血管疾病防治的新靶点，本文就FGF23在心血管疾病的作用机制做一综述。

关键词：成纤维细胞因子23;钙磷代谢;心血管疾病;传导通路

中图分类号：R54;R743                              文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.014

文章编号：1006-1959（2019）19-0043-04

Progress in Research on FGF23 and Cardiovascular Diseases

YAN Na-na1，LI Xue-ping1，LI Ya2，XUE Miao-miao1，GAO Meng-qi1，SONG Mei1，GUO Jian3，XU Gang-zhu2

（1.School of Clinical Medicine，Xi'an Medical College，Xi'an 710021，Shaanxi，China;

2.Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical College，Xi'an 710003，Shaanxi，China;

3.Department of Endocrinology，Shaanxi Provincial People's Hospital，Xi'an 710068，Shaanxi，China）

Abstract：Fibroblast growth factor 23 （FGF23） is a hormone-like phosphorous factor secreted by bone cells and osteogenic cells， which regulates phosphate homeostasis and vitamin D metabolism in the kidney and parathyroid glands. In recent years， FGF23 has been found to be important for the development and prognosis of cardiovascular diseases， and it is expected to become a new target for prevention and treatment of cardiovascular diseases. This article reviews the mechanism of FGF23 in cardiovascular diseases.

Key words：Fibroblast factor 23;Calcium and phosphorus metabolism;Cardiovascular disease;Conduction pathway

近年來心血管疾病的发病率与死亡率一直居高不下，严重影响人民生活水平及生存质量。研究发现钙磷代谢与心血管疾病密切相关，低血清钙及高血清磷患者的心血管病变更严重[1]。成纤维细胞因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）是骨细胞和骨原细胞分泌产的一种激素样调磷因子，主要促进肾脏近段肾小管排出尿磷来调节体内的钙磷代谢。目前认为FGF23是心血管疾病发生发展的独立危险因素，并且对心血管疾病预后有重要意义，FGF23为研究心血管疾病预防及治疗提供新的思路。本文主要对FGF23在心血管疾病作用机制的最新研究进展做一综述。

1 FGF与FGF23

1.1成纤维生长因子（FGF）的分类  FGF构成一大类蛋白质，对细胞的增殖、分化，器官的发生和代谢有多重作用。FGF已知有23个成员，即FGF1～FGF23，由于FGF15是人FGF19的鼠类同源物，可认为FGF有22个成员，不同的同源性把FGF家族分为7个亚家族，根据不同的功能机制[2]，分为旁分泌、内分泌、胞内分泌。胞内分泌型N-末端没有与FGF受体相结合的蛋白，不能通过FGF受体传递相关通路，在同一细胞内发挥其生物学功能，包括FGF11、FGF12、FGF13、FGF14。内分泌FGF包含有FGF15/19、FGF21、FGF23，其C末端显示出klotho 结合位点，与硫酸乙酰肝素结合亲和力低，通过FGF受体及靶组织klotho蛋白作为共受体在各种靶细胞中发挥功能。其它的FGFs为旁分泌型FGF，其在C末端区域显示硫酸乙酰肝素结合位点，硫酸乙酰肝素作为辅助因子与细胞表面上的酪氨酸激酶FGF受体（FGFR）结合以介导局部生物活性。

1.2 FGF23的生理作用  FGF23基因位于染色体12P13，包括2个内显子和3个外显子，由9386个核苷酸组成，相对分子量3.2×104，是一种激素样调磷因子。骨细胞和成骨细胞分泌产生一种32-ku（251氨基酸）的蛋白FGF23，是肾脏、甲状旁腺中调节磷酸盐稳态和维生素D代谢的重要激素。FGF23主要在肾脏、甲状腺中表达，同时也可在心脏、血管、肝脏、小肠、肺脏、骨骼肌中表达[3]，通过FGFR1c-α-klotho/MAPK信号传导通路抑制磷酸钠共转运体NaPi-2a和NaPi-2c降低肾内磷酸盐的再吸收，从而降低血清磷酸盐水平[4]，其抑制1a-羟化酶活性并增加24-羟化酶活性来降低活性维生素D合成。此外，FGF23可调节甲状旁腺激素的合成与分泌进一步调节钙磷代谢，其与FGF受体亲和力低，需要通过辅助因子Klotho蛋白活化FGF受体，形成FGF23-FGFR1-αKlotho三元复合物来激活相关信号传导通路。Klotho蛋白是一种衰老蛋白，主要有膜型和分泌型两种形式[5]，膜型Klotho（αKlotho）是FGF23的共受体，主要在肾脏及甲状旁腺表达，具有组织特异性。经典的Klotho依赖途径在肾脏、甲状旁腺表达，FGF23-FGFR-αKlotho结合形成三元复合物具有生物活性，激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）途径进行信号传导通路。近年来发现，FGF受体可在心脏及血管等非Klotho依赖途径表达，FGF23与FGF受体通过旁分泌方式，不依赖于其共受体klotho，作用于依赖FGF受体-4的磷脂酶Cγ/钙调磷酸酶/核因子通路激活T细胞，造成靶细胞或组织的病理性变化[6]。因此，FGF23可通过多种传导通路在细胞或组织中发挥功能。

2 FGF23与心血管疾病

FGF23具有直接的心血管毒性[7]，与α-klotho无关。研究显示，FGF23与左心室肥厚，心肌梗死，心力衰竭和血管钙化等心血管疾病密切相关。

2.1 FGF23与血管钙化  一项横断面研究发现[8]FGF23抑制成骨细胞基因表达并诱导人主动脉血管平滑肌细胞中骨保护素的表达，表明FGF23可能通过减少血管平滑肌细胞成骨转化及保护血管内皮细胞的完整性共同改善血管钙化。然而，邹新蓉等[9]对慢行肾脏病患者血管钙化的研究發现患者血管平滑肌钙含量与外周血FGF23水平成正比，FGF23通过细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号传导通路促进成骨细胞分化并加速钙化，FGF23可能改变了血管平滑肌细胞的表型从而引起血管钙化。此外，Chen YX等[10]的动物模型研究中发现Klotho/FGF23轴可通过Wnt7b/β-catenin信号通路调节高磷酸盐诱导的钙化。FGF23与维持性血液透析患者矿物质骨代谢和冠状动脉钙化明显相关。Zheng S等[11]通过维生素D3加尼古丁建立血管钙化动物模型，发现miR-297a表达与其他miRNA差异最为明显，进一步发现FGF23是miR-297a的靶细胞，血管钙化中miR-297a的降低导致FGF23的升高，说明FGF23升高可能增强血管钙化。

2.2 FGF23与动脉粥样硬化  Tuzun D等研究[12]选取54例妊娠期糖尿病（GDM）孕妇和33例健康孕妇为研究对象，发现胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与FGF-23呈正相关，FGF-23与颈动脉内膜-中膜厚度（C-IMT）呈正相关，颈动脉内膜的厚度可预测动脉粥样硬化的程度，表明FGF-23可作为妊娠期糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的非侵入性指标。Hu X等[13]发现FGF23水平与颈动脉粥样硬化的存在和严重程度呈正相关，并且增强了弗雷明汉风险评分（FRS）识别亚临床动脉粥样硬化的能力。

2.3 FGF23与心房纤颤及心房纤维化  较高的血清FGF23水平与心房纤颤发作相关，血清FGF23是心房纤颤复发的有效预测因子[14]。陈晶晶等[15]的研究发现阵发性房颤组和持续性房颤组血清FGF23均高于正常窦性心律组，并且持续性房颤组中的血清FGF23水平明显高于阵发性房颤组，显示房颤患者血清FGF23水平高表达，且与房颤的维持密切相关。Dong QB等[16]研究发现FGF23和FGFR4在心房颤动患者中的表达增加，其与心房纤维化呈正相关，FGF23/FGFR4通路可能在心房颤动患者促进心房纤维化中发挥重要作用。有研究显示[17]FGF23导致房颤患者纤维化，通过免疫组织化学研究FGF23、FGFR4，将不同浓度的重组FGF23蛋白与正常窦性心律和房颤患者的成纤维细胞共同培养，结果显示房颤患者组FGF23、FGFR4水平显著升高，暴露于高浓度的重组FGF23蛋白增加了心脏成纤维细胞中活性氧（ROS）信号转导和转录激活因子3（STAT3）和SMAD3信号传导的积累，表明FGF23可能通过增加ROS产生激活STAT3和SMAD3信号传导诱导房颤患者心房纤维化。

2.4 FGF23与心肌梗死  最新的一项动物模型实验通过结扎左前降支诱导小鼠心肌梗塞，发现梗塞后早期心脏FGF23 MRNA表达，同时表达以时间依赖方式增加，并且炎性介质如IL-1β，IL-6和TNF-α，可能促进心脏成纤维细胞诱导FGF23表达，进一步发现心肌细胞中FGFR1c是FGF23最丰富的受体，FGF23增加心脏成纤维细胞的迁移，以及胶原蛋白1，骨膜素，纤连蛋白及TGF-β1的表达[18]。然而，另有研究发现[19]急性心肌梗死患者在急诊PCI术后血清FGF23在第1天和第3天有轻微的下降，在PCI术后第5天和第7天分别上升了1.5倍和2.0倍。表明FGF23为急性心肌梗死患者临床预后的独立危险因素，FGF23水平越高，急性心肌梗死患者1年内心血管事件发生风险越大。

2.5 FGF23与左心室肥厚  一项针对239例血液透析（HD）患者的研究显示[20]，FGF23与左心室肥厚（LVH）呈正相关，与左室射血分数（LVEF）呈负相关，FGF23通过诱导基因表达变化导致病理性左心室心肌肥厚，磷酸化肌醇-3-激酶- akt （PI3K-Akt）信号通路的激活刺激心肌细胞的生长。研究显示[21]，在新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）中，血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）和FGF23均可诱导心室肥大，其表现为细胞体积和肥大基因表达的增加，此外，FGF23激活核Ca2+调控的camki - hdac4通路，并诱导肌醇1，4，5 -三磷酸（IP3）诱导核质Ca2+释放，FGF23增加了细胞内ATⅡ肽的表达及其在NRVMs中的分泌。综上，FGF23和ATⅡ在IP3核Ca2+依赖性心肌细胞肥大中具有共同的机制，并且FGF23介导的细胞肥大与心肌细胞增加ATⅡ的产生和分泌有关。研究证实FGF23/FGFR4通路可能导致LVH，药物干预心脏FGF23/FGFR4信号可能减轻LVH[22]。

2.6 FGF23与心力衰竭  一项多国家中心大样本量的研究发现，在新发和恶化的心力衰竭患者中，较高的血浆FGF23水平与容量超负荷相关，表明FGF23与急性心力衰竭患者住院治疗及全因死亡的风险增加[23]。Akhabue E等[24]选择2858名基线无心血管疾病的高血压成人作为研究对象，在14年的中位随访中调查了基线血清完整FGF23与心力衰竭发生率的关系，结果发现较高水平的FGF23与高血压患者发生心力衰竭的风险增加显著有关，但这与ACEI/ARB药物是否控制高血压无关，FGF23可能是高血压人群中发生心力衰竭风险的一种生物标志物。

2.7 FGF23与高血压  李俊霞等[25]在2018年中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会学术年会提出慢性肾脏病患者血清FGF23与平均动脉压呈正相关，患者采取血液透析治疗后，血清FGF23水平和平均动脉压较治疗前降低。FGF23可能通过激活肾素-血管紧张素和交感神经系统[26]，引起血压升高。此外，Cai P等[27]对rs7955866、rs13312756、rs3812822三种FGF23基因标记单核苷酸多态性，发现rs7955866和rs3812822多态性与原发性高血压（EH）发病风险独立相关，携带rs7955866 A等位基因和rs3812822 C等位基因与收缩压升高有关。表明FGF23基因多态性与人群原发性高血压发生风险相关。

3总结与展望

FGF23与血管钙化、动脉粥样硬化，心肌梗死，左心室肥厚，心肌纤维化，高血压等疾病的发生发展密切相关，可能是心血管疾病防治的潜在靶点，对心血管疾病的预后也有重要价值，为心血管疾病的预防、治疗以及预后提供新思路。了解FGF23引起心血管疾病的具体机制可进行早期干预及有效治疗，但目前FGF23引起心血管疾病的具体传导通路研究较少，有待于进一步研究。

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