网络药理学在复方中药研究中的应用及其存在的问题

马清林　杜丽东　臧凯宏　孙敏　曹如冰　任远

[摘要]本文查阅近年来关于网络药理学在复方中药应用方面的文献，对网络药理学在复方中药的靶点、药效物质基础及作用机制、病证结合、新适应证、配伍规律、毒理学等方面的应用进行综述，并对其应用研究中存在的问题进行讨论，以期为网络药理学在复方中药研发中的应用提供基础和思路。

[关键词]网络药理学;中药复方;应用;问题

[中图分类号] R979.1     [文献标识码] A     [文章编号] 1674-4721（2019）9（b）-0021-04

Application of network pharmacology in the research of compound Chinese medicine and its existing problems

MA Qing-lin1   DU Li-dong1，2   ZANG Kai-hong1，2   SUN Min1   CAO Ru-bing1   REN Yuan1，2

复方中药的系统调控和协同作用特点使其在多因素复杂性疾病的防治上有特殊优势[1-2]，但复方中药的药效物质基础、作用机制和毒副作用研究仍不明确，药材质量难以控制，从整体到分子水平的研究困难[3]。因此，建立符合复方中药整体性的研究方法是复方中药发展的关键问题，近年来兴起的网络药理学（network pharmacology）从整体模式出发[4]，通过多途径调节信号通路来提高药物疗效，更贴合复方中药的整体和系统的研究，因此，用网络药理学的方法诠释复杂的传统复方中药基础实验研究、临床应用和新药研发等是未来复方中药的发展方向之一。本文将对网络药理学在复方中药的应用及其研究中存在的问题进行综述，以期为网络药理学在复方中药研究提供基础和思路。

1网络药理学简介

Yildirim等[5]于2007年将生物学与网络相结合研究药物，发现大多数药物是通过间接作用影响疾病。英国药理学家Hopkins[6]在此基础上于同年首次提出了网络药理学，并阐述其為“下一代药物研究范式”[7]，认为药物是作用于多个靶点，并通过其相互间的作用而产生治疗效果[6-7]。网络药理学是基于系统生物学理论[8]，融合药理学、信息网络学和计算机科学的综合学科，运用高通量筛选、网络可视化及网络分析等技术揭示药物、靶点与疾病之间的复杂网络关系，分析、预测药物的作用机制，进一步通过相应的实验来验证药物的效果，从而发现高效低毒的药物[9]。这样的药物研究模式为目前药物研究带来了新突破。

2网络药理学在复方中药研究的应用

2.1基于网络药理学的复方中药靶点研究

李稍[10]通过“网络靶标”的概念对复方中药复杂化学体系和病证的网络关系进行研究，能够预测复方中药活性成分及其作用的靶点，因此，网络药理学对复方中药的多靶点研究具有重要的意义。刘忠政等[11]运用网络药理学方法对复方血栓通胶囊的成分及其对血液的循环和凝血过程相关靶点的作用进行了研究，分析发现该胶囊化学成分对多个靶点起作用，为揭示该药治疗视网膜静脉阻塞多靶点调控机制提供依据。庞晓丛等[12]通过对治疗阿尔茨海默病的中药复方有效成分的靶点进行预测，构建网络来解释中药复方多种活性成分的协同治疗阿尔茨海默病作用机制，为设计治疗阿尔茨海默病的多靶点药物提供依据。史海龙等[13]利用药物靶点预测技术和网络分析技术的网络药理学方法对麝香保心丸治疗冠心病进行研究，发现该药10个关键活性分子与冠心病密切相关的靶点有较强的结合能，推断其可能通过协同作用来治疗冠心病。

2.2基于网络药理学的复方中药药效物质基础与作用机制研究

网络药理学通过预测复方中药有效活性成分及其对应的潜在靶标，应用分子对接跟生物网络识别技术预测复方中药的药效物质基础与作用机制，再构建药物-基因-疾病间的网络，富集分析该网络，能够对该复方调节疾病时的生物学过程、基因变化以及信号通路情况进行展示，系统科学地解释其防治复杂疾病的机制。袁文峰等[14]通过构建复方成分-成分、靶点相互作用网络，分析发现复方丹参滴丸通过丹参素、原儿茶醛、丹参酮Ⅵ等主要成分所涉及的炎症、免疫和氧化应激作用机制发挥治疗动脉粥样硬化的作用。Cheng等[15]通过对银丹心脑通胶囊进行网络药理学分析，发现其可调节抗氧化、调血脂、血管内皮保护和抗炎等多方面协同作用来发挥疗效，并通过动物实验对预测结果进行了验证。程彬峰等[16]通过结合豚鼠哮喘模型和人支气管上皮细胞炎症模型探索清肺消炎丸抗炎的网络调控机制，结果表明，清肺消炎丸能通过干预5条通路参与抗炎反应，其中牛蒡子苷元、胆酸、芥子酸等为清肺消炎丸抗炎药效代表性成分。

2.3基于网络药理学的复方中药的病证结合

中医学的诊疗模式是“病-证-方”的整体结合，复方中药的网络药理学研究融合了中医学的病证理念，从系统和网络等多层次角度理解疾病或证候表型与生物分子间的关系[17]。李梢[18]通过从寒性方剂中寻找具有抗血管新生协同作用的中药组合，从网络的角度解释方证、病的关系。牛旭艳等[19]构建热证类风湿性关节炎对应的分子网络及药物靶标网络，筛选出治疗类风湿性关节炎热证常用的4味中药（黄柏、知母、苍术、牛膝）及4条生物学通路，推断其可能是治疗类风湿性关节炎热证的“药-证对应”机制。李琳等[20]利用网络药理学方法构建冠心病痰瘀互结证“病-证-方”对应关系的生物网络，通过分析揭示复方中药与此病证的内在联系。刘忠第等[21]通过比较类风湿关节炎寒证、热证患者与健康人的差异性物质，构建类风湿关节炎寒证、热证的生物分子网络，并分析乌头汤、黄连解毒汤的分子药理网络来说明中医寒热证候的生物学基础。

2.4基于网络药理学的复方中药新适应证的发现

复方中药中多种化学成分对应的多个靶点通过相互关联的多种途径而影响多种疾病，通过构建网络模型推测复方中药可能的新适应证。Liang等[22]采用分子对接技术虚拟筛选六味地黄丸主要化学成分与靶标分子，分析网络和信号通路发现六味地黄丸可能具有治疗高脂血症、胆结石、食管癌等的潜在靶点。也有研究[23]通过网络药理学的方法发现该药有阻止疾病从炎症阶段发展至癌症的新功效。李翔等[24]通过网药理学方法揭示了复方丹参方新的潜在适应证，其中涉及到慢性病如2型糖尿病、心脑血管疾病等30种疾病，提示该方具有临床新适应证的研究前景。Sun等[25]发现抗阿尔茨海默病中药成分同时有与炎症、癌症、糖尿病等疾病高度关联的靶点，为复杂疾病的改良策略提供了新思路。

2.5基于网络药理学的复方中药新药研发

传统药物研发的主要模式为“单一成分、单一靶点”，对于治疗复杂疾的病效果不佳。运用网络药理学方法研发复方中药的新药，分析药物治疗疾病的复杂网络，有效发掘网络的关键点和功能模块，寻找、优化或确认治疗疾病的靶点，为新药的设计和优化提供重要依据[26]。肖智勇等[27]认为传统的一病一靶的药物对肿瘤的治疗效果不佳，通过网络药理学的新药研发可为抗肿瘤新药研发提供方法和思路。网络药理学将在揭示肿瘤治疗靶标、治疗药物组合规律以及耐药性的潜在机制等方面发挥重要作用。Tang等[28]通过网络药理学对新型中药治疗急性皮肤炎的研究发现金丝梅、苔景天、雷公藤等能够提升新药物的治疗效果。Hu等[29]用网络药理学开发治疗2型糖尿病的中药，通过数据库筛选出28味中药其有效成分和相关的作用靶点蛋白，为2型糖尿病治疗提供新的组合方式。

2.6基于网络药理学的复方中药配伍规律

复方中药配伍组成的原则是“药性”“七情配伍”“君臣佐使”，通过网络药理学应用，能够有效地阐述复方中药的配伍规律。陶瑾等[30]运用网络药理学方法对治疗消渴方药的性味理论化学及生物学的表征，分析消渴病药方的用药规律，发现“甘味”的皂苷类成分和“苦味”的黄酮和生物碱等成分是方药发挥治疗消渴的主要成分，为探索消渴的治疗方案提供参考。Li等[31]分析复方中药的成分对应的靶标在网络上的分布规律，研究药物配伍的网络特征。Tao等[32]基于网络药理学方研究郁金方治疗心脑血管疾病的组方关系，指出该方发挥药效的主要药物是郁金，其他药物则起到增效减毒的作用。杨丽平等[33]研究骨关节炎治疗中药的核心配伍及其可能作用机制，发现药物配伍网络中杜仲、白芍、牛膝、甘草和当归是治疗骨关节炎的核心配伍。Sheng等[34]通过构建系统药理学的综合模型研究治疗心血管病的复方血栓通胶囊，发现该方单味药的重要交叉靶标从而解释了复方中药“君臣佐使”的配伍规律。

2.7基于网络药理学的复方中药毒理学研究

中药的毒性作用也可能是通过多途径、多靶点起作用，基于网络药理学整理中药毒性反应（蛋白、基因）等相关信息并构建分析有毒中药-靶点网络，阐明有毒中药的可能致毒机制[35-36]。陈秀芬[37]对历代治疗糖尿病的药物结合现代药理、毒理及不良反应文献和网络药理学进行研究，筛选出治疗糖尿病的常用药物，为中医药治疗糖尿病的临床应用和研发药物筛选提供思路及方法。许可嘉等[38]对雷公藤可能的药理及毒理机制进行网络药理学研究，为该药物的合理使用和深度研发提供新的研究策略，结果间接显示雷公藤化合物的脱靶效应可能对应其不良反应，其中脱靶效应主要参与细胞增殖、凋亡、炎症反应等重要生物化学反应过程。

3网络药理学在复方中药研究中存在的问题

利用网络药理学技术从整体角度为复方中药的科学解释提供了数据，但作为新兴学科，网络药理学在复方中药领域方面的运用仍有很多局限性。①复方中药的网络药理学研究需要大量的数据信息，而目前紧缺复方中药的网络药理数据库[39]，同时存在数据资源的可比性、准确性、完整性、可靠性等问题[1]，不同来源的数据库所得到的中药化学成分及靶标之间可能存在差异等问题。故复方中药网络药理学的研究需要加强数据库（如中药的标准化和鉴定的有效成分等中药信息数据库）的建设，加强对国际众多公共数据库的利用，不断从各大数据中获得有用的信息，提高对预测结果的实验验证技术水平（如运用多种组学技术进行验证等）。②目前中医药网络药理学研究的疾病靶点数据库主要是通过西医疾病的名称进行检索，而不是中医病证，因此需要对疾病及症候进一步探索，以辨证为纲，深入理解病证的内在联系，对基础实验研究数据和中医临床证候进行整合，构建病证结合的网络模型，为病证结合研究提供数据和新思路。③复方中药由单味或多味中药配伍组成，药物剂量、药味数量灵活多变，而中药本身又成分复杂，对靶标的亲和力不稳定、靶标谱广泛，药效和毒效成分划分不明确等[40]，且在复方煎煮或制剂的过程以及服用入血再作用于靶点的过程中都有可能会发生化学成分种类和含量的变化，活性成分在體内的分布及量、药物靶点在不同组织中量的差别[41-42]等，均说明网络药理学缺乏对复方中药的定量检测和数学分析，需将网络药理学与中药药动学、中药药效学、中药血清药理学等结合[43]，对复方中药的进行量的分析，进一步探索复方中医药有效性和安全性的评价和优化方法。

基于网络药理学的复方中药研究策略符合复方中药在中医药理论指导下对疾病系统、整体的调控，但网络药理学在复方中药的研究还处于初级阶段，也存在很多局限性和亟待解决的问题，随着未来多种技术的成熟和深入交叉，网络药理学会使复方中药的作用靶点、药效成分、药理作用机制、配伍规律、新药研发以及更新的应用等进一步深入阐明。相信网络药理学将会推动中医药的传承与创新，促进中医药现代化和国际化。

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