肝移植术后并发急性侵袭性真菌性鼻窦炎1例

朱震宇，张晓峰，王洪波，李 虎，张 宇，孟令展，牛晓峰，刘振文

肝移植是治疗终末期肝病的主要手段。目前感染和急性排斥反应仍然是肝移植术后常见并发症。实体器官移植后侵袭性真菌感染的总体发生率为7%～42%，其中念珠菌属和曲霉属为最常见的病原体。肝移植受者的真菌感染与预后不良和死亡率相关。据报道侵袭性真菌感染的总体病死率高达77%[1]，如果未处理，病死率接近100%[1-3]；其中侵袭性曲霉病总体病死率约65%～90%，侵袭性念珠菌病约30%～50%[4]。急性侵袭性真菌性鼻窦炎致病菌以曲霉菌多见，占83.8%，毛霉菌少见。本文对1例肝移植术后并发急性侵袭性真菌性鼻窦炎患者进行了总结分析，具体报道如下。

1 病例报告

1.1 病史 患者王某，男，因“反复肝功能异常3年”于2015年9月7日收治于中国人民解放军总医院第五医学中心，确诊为“酒精性肝硬化失代偿期合并腹水、慢加急性肝衰竭”。既往有面部神经性皮炎。吸烟15年，平均吸烟20支/d。饮酒15年，平均饮白酒500 g/d，2014年2月入戒酒中心戒酒治疗，口服富马酸喹硫平、丙戊酸镁缓释片后，戒白酒，仍饮啤酒5～6瓶/d。

1.2 入院检查 血常规：WBC 9.72×109/L，HGB 100 g/L，中性粒细胞百分比（N%）82%、PLT 72×109/L。凝血功能：PTA 38.3%，PT 18.5 s。肝功能：AST 136 U/L，ALT 51 U/L，ALB 31 g/L，胆碱酯酶（cholesteryl ester, CHE） 2258 U/L，K 2.9 mmol/L，TBIL 527.6 μmol/L，血氨76.9 μmol/L。CT检查提示：肝硬化，脾大，腹水，食管、胃底周围静脉曲张，附脐静脉开放。

1.3 病例诊断 根据患者的病史及检查结果，确诊为：①酒精性肝硬化失代偿期合并腹水；②慢加急性肝衰竭；③神经性皮炎。

1.4 治疗经过 该患者住院时间长，共80 d，病情相对复杂，详见表1。

图1 术后35 d面部表现患者面部浮肿，上颚糜烂、坏死，鼻腔侧壁、鼻中隔、硬腭黏膜及鼻翼皮肤呈黑色焦痂状坏死Figure 1 Facial presentation on day 35 after surgery

图2 鼻窦CTCT示双侧筛窦、上颌窦、蝶窦及额窦黏膜增厚，腔内充填大量较高密度影；窦壁骨质未见异常。上牙槽骨、硬腭及左侧上颌窦旁周围软组织密度不均匀，可见散在气体密度影Figure 2 Paranasal sinus CT

2 讨 论

目前感染和急性排斥反应仍然是肝移植患者术后死亡的主要原因。大约80%的实体器官移植受者在移植后的第1年至少发生1次显著的感染，特别是在手术后的前3个月[5]。感染病原菌以细菌多见，可达到80%以上，其次是真菌及病毒[6]。真菌性鼻窦炎尤其是曲霉菌性鼻窦炎主要发生于免疫缺陷患者，免疫缺陷可能为原发性或继发性。肝移植术后并发该种疾病仅仅属于个案，多数侵袭性曲霉菌感染部位在肺部，亦有在眼眶等的报道。真菌感染相关的风险因素，包括肾功能不全，尤其是透析，排斥反应，留置血管或导尿管，胆道操作和胆道并发症，急性肝功能不全，早期移植失败，手术时间长，再移植，术前住院时间延长，ICU停留时间延长，术前使用广谱抗生素，术中大量输注细胞血液制品，真菌定植以及移植后再次剖腹手术等[1-2，7-8]。本例患者术后因急性排斥反应及肝坏死导致肝功能恢复欠佳，并且大剂量使用激素冲击、抗感染治疗、反复血浆置换及持续肾替代治疗，都增加了患者感染的风险。

急性侵袭性真菌性鼻窦炎常呈现非特异性症状。发热是最常见的症状（86.5%），其次是鼻阻塞和/或充血（48.6%），随着病情进展，可出现鼻内结痂，鼻漏，面部疼痛，溃疡和鼻部变色，眶周水肿，眼眶疼痛，颅神经麻痹以及腭部坏死等表现[9]。本例患者最初出现口腔分泌物增多，逐渐出现发热、面部浮肿、上颚糜烂、坏死，以及牙齿脱落，进展极为迅速，临床表现较为典型。因此，对免疫力低下并且有抗生素治疗史，伴有面部疼痛，鼻塞，鼻漏，鼻出血及眼眶肿胀等症状的患者须要高度怀疑该病。

急性侵袭性真菌性鼻窦炎主要通过活组织检查和/或微生物学和血管侵袭来确诊，病理检查是急性侵袭性真菌性鼻窦炎诊断的金标准。完善耳鼻喉科检查是非常有必要的，特别注意鼻内镜检查，从可疑病变（黑色结痂、坏死、苍白或溃疡性病变）获得用于组织病理学检查的培养物和标本。该患者口腔黏膜培养提示神户肠杆菌、葡萄牙假丝酵母菌以及小孢根霉感染，术后病理可见大量曲霉菌，为少见的细菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌混合感染。

由于该病的进展迅猛，早期诊断、早期治疗是影响预后的重要因素；治疗以抗真菌联合手术治疗为主要手段。手术采取内镜手术，彻底清理真菌团块及分泌物，除去病变的黏膜组织及坏死骨质，通畅引流。当疾病被限制在鼻窦腔时，内窥镜手术成功率很高。本例患者虽经大剂量抗真菌药物治疗，并行手术清理坏死组织，但因合并多种真菌感染、多器官功能障碍以及手术时机已晚等因素，并未有效控制疾病进展，因此，早期诊断、早期治疗是影响预后的重要因素。

急性侵袭性真菌性鼻窦炎的病死率较高，有研究发现其致死率可近50%[10]，可能与患者基础性疾病有关。临床治愈者术后亦可能复发，故须长期随访，一般术后第1个月内每周随访1次，此后半年内每月随访1次。若无复发，3年内每3个月随访1次。

有研究报道真菌性鼻窦炎可能在肝移植术前就存在，术前干预治疗虽然不能预防感染，但未经治疗的鼻窦炎可能与肝移植术后死亡率增加有关，因此术前评估及必要的干预非常重要[11]。遗憾的是，该患者术前是否已经合并真菌性鼻窦炎已无法证实。本例患者肝移植术后并发急性侵袭性真菌性鼻窦炎比较罕见，对临床及研究均有一定的警示和指导价值。另外移植术后患者免疫功能低下，在此之上使用大剂量激素冲击，即便已经应用比较全面的预防性抗感染治疗，仍不可大意，须密切注意易感部位有无异常。该病一经确诊，应立即行手术治疗，并给予相应的抗感染治疗。