疟疾药物预防的现状与进展

张 昕，张洁利，李小溪，陈典洁，黄 磊

在WHO全球疟疾规划战略的努力下，疟疾的发病率和病死率已明显下降，然而目前仍与艾滋病、结核一起被WHO列为严重危害人类健康和生命的三大全球性公共卫生问题。2017年全球共报告2.19亿疟疾病例，其中43.5万例死亡。中国在2010年启动的“联合行动计划”背景下，疟疾防控取得了巨大成就。2019年6月，WHO宣布，中国自2016年8月以来未发现1起本土感染的疟疾病例[1]，即将有资格申请该组织的“无疟疾”认证。近年来，随着“一带一路”战略的启动，我国赴非洲等疟疾流行区援建、交流、投资、经商等人数逐年增加。有研究表明，亚洲人种在无任何预防措施的情况下，在非洲疟疾流行区生活12个月，疟疾的感染概率为140%[2]。因此，采取一定的预防措施非常必要。目前公认的预防疟疾的三大手段为控制蚊媒，采用理化措施避免叮咬和药物预防[3]。本文就疟疾药物预防的现状与进展作一综述。

1 概 述

根据作用于疟原虫生命周期的不同阶段，药物预防可分为病因性预防和抑制性预防。病因性预防指杀灭刚刚侵入体内的子孢子或阻断肝细胞内期子孢子发育，防止红细胞受到疟原虫感染。目前常用药物包括乙胺嘧啶、阿托伐醌-氯胍或伯氨喹等。抑制性预防指杀灭无性繁殖的红细胞内期疟原虫。目前常用的药物包括氯喹、哌喹等。病因性预防在离开流行区后继续服用1周即可停药，但离开间日疟或卵形疟流行区后，应继续服用病因性预防药约2周，以彻底杀灭肝内释放的裂殖子。

2 药物种类

根据药物结构和作用机制，可以将疟疾预防用药分为以下几类。

2.1 喹啉类 伯氨喹为8-氨基喹啉类，对肝细胞内期、红细胞内期和配子体都有作用，但对红细胞内期效果较差，对恶性疟红细胞内期无效，主要用于杀灭迟发性子孢子，预防卵型疟和间日疟的复发以及防止恶性疟、间日疟和三日疟的传播[4]。

氯喹为4-氨基喹啉类，主要对红细胞内期裂殖体起作用，用于对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟的抑制性预防[5]。

哌喹同为4-氨基喹啉类，主要影响红细胞内期裂殖体的超微结构，能使滋养体食物泡膜和线粒体肿胀，主要用于抑制性预防[6]。

甲氟喹为4-喹啉甲醇衍生物，对间日疟的红细胞外期没有作用，可杀灭红细胞内期恶性疟和间日疟原虫，与磺胺多辛和乙胺嘧啶联用可发挥协同作用，主要用于抑制性预防[7]。

磷酸萘酚喹为4-氨基喹啉类，是我国自行研制的I类新药，其有效剂量低，90%有效剂量为0.7 mg/kg，半衰期长达255 h，对各种疟原虫红细胞内期、肝细胞内期及某些虫种的配子体有杀灭作用，与氯喹无交叉耐药；优点是可以每月服用1次，依从性好，缺点为体内持续存在低浓度药物，存在诱导产生耐药性的风险[8]。

2.2 磺胺和氨苯砜类 为对氨基苯甲酸拮抗剂，能干扰红细胞内期裂殖体的发育，但对红细胞前期无效。其可以和二氢叶酸还原酶抑制剂合用发挥协同作用。目前以磺胺多辛（即周效磺胺）使用较多，易产生耐药性。

2.3 二氢叶酸还原酶抑制剂 本类药物分为嘧啶类和呱类。乙胺嘧啶对敏感的恶性疟原虫和间日疟原虫有病因性预防作用，同时可以快速持久的抑制子孢子增殖，半衰期为80～100 h，因此，每周服用1次即可，同时还可抑制蚊体内配子体发育，发挥阻断传播作用。氯胍的作用与乙胺嘧啶类似，但体内代谢快，须每日服用。此类药物一般不单独使用。

2.4 萘醌类 为辅酶Q拮抗剂，目前使用较多的为阿托伐醌，商品名为Malarone®，可与氯胍合用发挥协同作用，可阻止红细胞内期疟原虫的发育，且对血裂殖体和早期的配子体也具有活性[9]。

2.5 抗生素类 多西环素和克林霉素主要针对恶性疟的红细胞前期，其中多西环素的临床应用较为广泛。

阿奇霉素通过与顶质体结合抑制裂殖子侵袭新的红细胞及裂殖体成熟，其降低原虫血症的能力低于一线抗疟药物[10]。临床研究表明，单药预防有效率在64.2%～72.0%，可与多西环素或氯喹进行联合预防[11-12]。Yang等[8]将阿奇霉素与磷酸萘酚喹制成复合制剂复方萘酚阿奇片，临床研究表明对间日疟和卵形疟的预防率达到100%，对恶性疟可达90.59%。

2.6 青蒿素类 用于预防疟疾的青蒿素类药物包括青蒿素、双氢青蒿素和青蒿琥酯。目前大湄公河次区域已经出现了kelch13突变导致的耐青蒿素类药物的恶性疟原虫，部分病例通过延长疗程仍然有效[13]。由于半衰期较短，且出于保护敏感性的目的，此类药物一般不单独使用。目前应用的复合制剂包括青蒿琥酯-本芴醇、复方磷酸萘酚喹（磷酸萘酚喹-青蒿素）、粤特快（青蒿素-哌喹）、科泰复（双氢青蒿素-哌喹）、青蒿琥酯-阿莫地喹等。复合制剂中发挥预防作用的主要是喹啉类成分。

3 预防用药现状

预防用药的原则是安全、有效、依从性好、个体化，大规模使用时还应考虑到成本效益原则和保护药物敏感性的问题。对于疟疾高流行区，目前主要的预防措施包括浸药蚊帐（insecticidetreated nets, ITNs），室内滞留喷洒（indoor residual spraying, IRS），预防用药则主要针对高风险人群，包括妊娠期妇女、婴儿、5岁以下儿童、 HIV感染者和艾滋病患者，以及来自非流行区无免疫力的移民、流动人口和旅行者。

3.1 妊娠期妇女用药 为保护非洲撒哈拉以南疟疾中-高度流行地区的妊娠妇女及胎儿，WHO建议使用磺胺多辛-乙胺嘧啶进行“妊娠期间歇性预防性治疗（intermittent preventive treatment in pregnancy, IPTp）”。据估计，在2017年报告IPTp覆盖情况的33个非洲国家中，有22%符合条件的妊娠妇女接受了3剂以上的预防治疗，而该指标在2015年和2010年分别仅为17%和0%[14]。

Meta分析显示双氢青蒿素-哌喹能更好地减少母体和胎盘的原虫血症[15]，有临床症状的疟疾发病率（即显性发病率）也明显更低，安全性更好[16]。在乌干达开展的一项临床研究表明，对于磺胺类药物耐药地区，在减少胎盘原虫血症方面，与传统的3剂疗法和磺胺多辛-乙胺嘧啶疗法相比，每月1 次服用双氢青蒿素-哌喹具有显著优势[17]。但基于药物成本和可及性原因，WHO仍建议对生活在中-高度流行地区的首次或第2次妊娠的孕妇使用磺胺多辛-乙胺嘧啶，在妊娠中期每次产前检查时进行IPTp，每次用药间隔1个月，至少3次。临床研究表明，与使用2次磺胺多辛-乙胺嘧啶相比，给药3次以上可以明显减少低体质量新生儿的比例，减少母亲原虫血症和胎盘原虫血症的比例[18]。阿托伐醌-氯胍是另外一个安全可选的预防方案，meta分析提示发生流产、早产、死产和先天缺陷的几率与未服药组一致[19]。

3.2 HIV感染者用药 WHO 建议：HIV感染，CD4+T细胞计数≤350/μl或进入艾滋病期的孕妇，应使用甲氧苄啶+磺胺甲恶唑（trimethoprim+sulfamethoxazole）的复方制剂即cotrimoxazole（CTX）预防疟疾[20]，对于CTX耐药者，甲氟喹可以提供更高的胎盘原虫血症清除率，但恶心、呕吐等不良反应的发生率也较高[21]。也有研究表明，与单用双氢青蒿素-哌喹相比，加用CTX不能进一步减少HIV感染孕妇的胎盘原虫血症[22]。对于其他HIV感染的成年人，CTX可以显著降低疟疾相关的病死率[23]。

3.3 婴幼儿用药 WHO自2012年开始建议，将季节性化学预防（seasonal malaria chemoprevention,SMC）作为针对撒哈拉以南非洲地区的疟疾控制战略。在流行季节，所有6岁以下儿童每月服用磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹。在西非展开的7项临床研究表明，该方案可以降低75%以上的疟疾发病率和重症发生率，显著降低了病死率[24]。根据WHO的疟疾报告表明，2017年，SMC计划保护了非洲撒哈拉沙漠以南的萨赫勒地区12个国家的1570万名儿童。然而，由于缺乏资金及糟糕的公共卫生条件，仍有约1360万名本可受益于SMC的儿童未能得到治疗[25]。

对非洲疟疾中-高流行地区的1岁以内的婴儿，建议在第2轮或第3轮接种百白破疫苗和麻疹疫苗时，进行3剂磺胺多辛-乙胺嘧啶间歇性预防治疗，可以显著降低疟疾发病率、贫血发生率和全因住院率[26]。

作为来自非疟疾流行区的旅行者，儿童用药需谨慎计算用量，有条件时应进行葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase,G6PD）缺乏症的筛查。在不耐药的区域可选择氯喹和甲氟喹，在以间日疟为主的区域选择伯氨喹。由于多西环素对牙齿和骨骼发育的影响，仅可用于8岁以上儿童，阿托伐醌-氯胍可用于1个月以上且体质量5 kg以上的婴幼儿，甲氟喹可用于3个月以上婴幼儿[27]。

3.4 旅行者用药 根据WHO建议，前往疟疾流行区的旅行者可以采取药物预防措施，抑制疟疾的血液感染期，以防罹患疟疾。对旅行者选择预防药物应考虑前往目的地的流行强度、疟原虫种类、是否存在耐药、旅行季节、住宿条件（是否为永久建筑物、是否用空调、是否使用蚊帐）、户外活动时间、健康状况和既往病史以及与当前服用的其他药物的相互作用。旅行者发病的高危因素包括35岁以下，目的地为撒哈拉沙漠以南的非洲，时间超过1个月，没有采取预防措施[28]。每年约有1.25亿人到疟疾流行区旅行，至少有30 000人感染疟原虫，10 000例次发病，仅美国每年就有约2000例自疟疾流行区返回的旅行者发病，其中94%没有接受化学药物预防[29]。

从成本-效益比的角度考虑，累计发病风险高于1.13%的情况下预防服药才合适[30]。不同国家针对旅行目的地不同，采取的策略和具体用药各不相同，目前尚无统一的专家共识。Shellvarajah等[31]对19个欧美国家的110位旅行医学专家进行了问卷调查，发现对于健康成年旅客，91.67%的专家推荐阿托伐醌-氯胍，对于儿童和婴儿则有58.57%～68.09%的专家推荐甲氟喹。在美国，旅行者最常采用的预防药物依次为阿托伐醌-氯胍、多西环素、伯氨喹、氯喹和甲氟喹，详见表1。

表1 美国CDC推荐旅行者预防用药的对比[32]Table 1 Comparison of traveler’s drugs for malaria prophylaxis recommended by CDC[32]

瑞士对疟疾高流行区采取普遍预防措施，中-低流行区采取必要时紧急治疗（stand-by emergency treatment, SBET）。对 2002—2012年的相关数据统计分析发现，普遍预防方案使用率逐渐降低，代之以SBET。在普遍预防用药方面，甲氟喹的使用逐渐被阿托伐醌-氯胍替代，而在SBET方面，阿托伐醌-氯胍逐渐被蒿甲醚+本芴醇替代[33]。丹麦国际旅行医学中心研究发现，阿托伐醌-氯胍与氯喹+氯胍相比，对短期旅行者（平均17.5 d）的预防效果相当，阿托伐醌-氯胍组中501人只有1例发病，氯喹+氯胍组507人中有3例发病，但阿托伐醌-氯胍组的不良反应明显降低（12% vs.20%，P=0.001）[34]。

按照我国《抗疟药使用规范》，在恶性疟和间日疟混合流行地区，可每月1次口服磷酸哌喹600 mg（睡前服），连用不超过4个月，再次预防服药应间隔2～3个月。在单一间日疟流行地区，每7～10 d口服磷酸氯喹300 mg（睡前）[35]，作为抑制性预防措施，一般药物应在进入流行区前开始使用，离开流行区继续用药一段时间。但上述规范并未解决长期生活在流行区人群的预防问题和特殊人群的用药选择问题。

3.5 长期预防用药 美国CDC将行程超过6个月定义为长期旅行者，相比短期旅行者，长期旅行者的用药需要更多的考虑药物依从性和不良反应问题。派驻疟疾流行区的维和部队和其他任务部队一般来自非流行区，部署期为8～12个月，服药依从性良好，基线人口学和行为学资料一致性高，便于随访，是研究长期预防服药的良好样本。由于药物可及性的原因，我军各批次维和部队疟疾预防用药方案不尽相同。2004—2005年饶本强等[36]统计多国驻利比里亚的5个分队的不同预防方案，发现使用甲氟喹、氯喹、双氢青蒿素、氯喹联合氯胍进行预防后的发病率分别为0%、54.4%、23.0%及41.0%、23.4%。2006年赴利比里亚维和医疗分队选用防疟片三号（磺胺多辛+磷酸哌喹）及双氢青蒿素交替服用[37]。2009年利比里亚维和医疗分队每隔2周服用双氢青蒿素-哌喹[38]，均起到了100%的预防效果。驻南苏丹3支维和分队初期均采用双氢青蒿素预防，部署至3个月时感染率在6.7%～10.5%，后期调整为双氢青蒿素-哌喹或甲氟喹，复查感染率逐渐降至1.7%～5.8%，提示单用青蒿素类预防效果差[39]。2010年赴利比里亚维和运输及工兵分队使用安立康（双氢青蒿素-哌喹+甲氧苄啶）每月2次，任务期间发病率为5.44%，同期采用不服药综合预防手段的医疗分队无人发病，此差异可能与不同分队任务性质差异导致在外暴露机会不同有关[40]。赴刚果（金）维和医疗分队采用防疟片三号和双氢青蒿素交替服用的方法，任务期内感染率达90.70%，而发病率为6.98%，同批次瑞典、南非分队使用甲氟喹预防，发病率为12.29%，同样来自流行区的塞内加尔分队使用氯喹+氯胍预防，发病率为18.57%[41]。值得一提的是，除了药物预防外，综合预防手段也非常重要，以2008年赴利比里亚维和工兵分队为例，在严格采取彻底杀灭媒介、避免叮咬等措施后，对照研究发现，每周服用氯喹组发病率（6/96）与未服药组（4/96）无显著差异[42]。

阿富汗80%～90%的疟原虫为间日疟，意大利军队在参与国际安全援助部队部署期间广泛使用甲氟喹作为预防用药，共有3575人次规律服药，占总兵力的61.90%，仅有1例回国后发病，同期曾到阿富汗旅行的平民有21人发病[43]。部署在东帝汶的澳大利亚维和部队2010年曾开展一项随机对照研究，分别使用他非诺奎和甲氟喹作为治疗用药，2组均没有临床症状病例发生，原虫血症发生率分别为0.9%（4/492）和0.7%（1/162）。由于甲氟喹有较大的神经系统不良反应，可能导致操作精密机械和致命武器的军人发生事故，美军于2003年开始禁止相关岗位人员使用其作为预防用药，可供替换的药品包括多西环素、氯喹、伯氨喹和阿托伐醌-氯胍。其中，在间日疟为主的流行区首选伯氨喹[44]。

4 存在问题

4.1 耐药 全球各地主要流行的疟原虫种类不同，其中非洲区域主要流行恶性疟原虫，占估计疟疾病例总数的99.7%，东南亚占62.8%、东地中海占69.0%、西太平洋占71.9%。而美洲区域以间日疟原虫为主，占病例总数的74.1%[14]。除巴拿马地峡以西的中北美和加勒比海地区外，对氯喹耐药的恶性疟原虫遍及全球，主要集中在撒哈拉沙漠以南的非洲。对氯喹耐药的间日疟原虫局限在巴布亚新几内亚和印度尼西亚，对甲氟喹耐药的恶性疟主要分布在东南亚，包括泰缅、泰柬边境，柬埔寨西部，缅甸东部靠近中缅边境地区，老缅边境，以及越南南部[45]。因此，在上述地区，应避免使用包含氯喹和甲氟喹的预防用药方案。

近年来，以青蒿素为基础的联合治疗（artemisinin-based combination therapy, ACT） 是疟疾控制工作取得成功的关键因素，对保护青蒿素的有效性十分重要。2010—2017年进行的多项研究表明，ACT仍然有效，大湄公河次区域以外的总体有效率超过95%。在疫情最为严重的非洲，迄今尚无对青蒿素（部分）耐药性的报告。但4个大湄公河次区域国家已报告出现多药耐药，包括对青蒿素和对复方制剂中的其他成分耐药[24]。青蒿素类耐药的定义为：采用青蒿琥酯单药治疗或ACT后疟原虫的清除延迟，即部分耐药。鉴于单用青蒿素类口服药物的单药疗法是导致青蒿素类药物出现耐药的主要因素之一，WHO建议流行区国家采取有效措施，停止使用青蒿素类单药口服疗法[46]，推广ACT方案。越南国家森林公园对于护林员采用双氢青蒿素-哌喹+伯氨喹的预防方案取得了良好效果[47]。在ACT的选择中，还应考虑中南半岛部分地区甲氟喹耐药的问题。

在撒哈拉沙漠以南的非洲地区，作为IPTp的主要药物，磺胺多辛-乙胺嘧啶的敏感性正在下降[48]，同时，由于其抗叶酸的作用，增加了胎儿神经管畸形的风险，因此妊娠妇女需要补充叶酸，而这又降低了药物的抗疟作用。为减少不必要的药物暴露，降低耐药风险，孕期间歇筛查和治疗可能是更好的选择，但筛查试验灵敏性偏低，使该方案的应用受到了很大限制[49]。

4.2 依从性 无论是对于旅行者还是流行区居民，药物依从性都是影响预防效果的重要因素。影响依从性的因素包括对预防用药重要性的认知和药物不良反应。对于欧美国家而言，祖先来自流行区而长期居住在欧美的第一、二代移民回原籍探亲者，由于来自流行区的获得性免疫已经减弱，因此感染风险较高[45]。但这一部分人群往往认为其来自流行区而不须要服药，其他旅行者也经常因为受到当地居民较低的发病率这一现象影响而中断用药，事实上，旅行者的感染率和当地居民发病率往往不相关[50]。尼日利亚开展的一项调查显示，高达60.4%的妊娠妇女和45.8%的5岁以下儿童母亲不了解疟疾预防相关知识[51]。而消化道反应、神经系统症状等药物不良反应，则是在多项预防用药的临床研究中，已充分知情同意的受试者中断用药的主要因素[14]。

5 研究进展

他非诺奎是一种8-氨基喹啉类药物，2018年刚刚被美国FDA批准用于间日疟的治疗和疟疾预防[52]，目前已经被美国CDC列入旅行者用药的推荐方案。其半衰期长达17 d，对恶性疟和间日疟均有预防作用。加纳的一项随机对照试验显示，剂量为200 mg/周的他非诺奎可以达到86%的保护率[53]。加蓬开展的另一项随机对照试验中，所有受试者在基线均接受卤泛群治疗，随后服用11周他非诺奎或安慰剂，血涂片阳性率分别为0/84和14/82[54]。一项泰国军队的对照研究显示，每月1次400 mg剂量的他非诺奎对预防间日疟原虫感染的保护率为96%，而对恶性疟原虫可达100%[55]。该药对疟原虫全生命周期均有作用，可以杀灭肝细胞内期休眠子，能够预防间日疟的复发[56]，主要的不良反应包括转氨酶升高、肾小球滤过率降低以及消化道反应，与伯氨喹一样，本药不能用于G6PD缺乏患者[57]。

二氢乳清酸脱氢酶是一个新发现的治疗靶点。目前正在研究的以三唑并嘧啶为基团的二氢乳清酸脱氢酶选择性抑制剂DSM265主要针对恶性疟，其新一代制剂DSM421具有更好的可溶性和更慢的体内清除率，可以单剂每周服用1次用于恶性疟和间日疟的预防[58]。JPC-3210是一种新的2-氨甲基苯酚类药物，体外和动物实验证实对多耐药恶性疟原虫有效，细胞毒性低，蛋白结合率高达97%，口服生物利用度高，半衰期长，是一种具有潜力的新药。

维生素D在天然免疫和获得性免疫中均起到重要作用。动物实验显示，口服补充维生素D可以通过减轻炎症反应、修复血脑屏障而明显改善脑型疟疾的症状，降低病死率[59]。

杀灭配子体对于预防从人到蚊的传播过程非常重要。马里的一项临床研究表明，给无症状、血涂片可见配子体的恶性疟原虫血症者加用单剂伯氨喹或3 d亚甲蓝后，100%的配子体被杀灭[60]。

6 总 结

由于药物不良反应、敏感性、用药便利性、成本等多方面原因，目前尚无一个理想的可长期大规模使用的预防药物或方案。近年来，疟疾发病率的下降，很大程度上是因为以IRS和ITNs为核心的媒介生物控制措施的推广。在疟疾药物预防层面，一方面，要加大新的药物研发力度，特别是从开发新的作用位点、改善药代动力学特征以减少服药次数、降低不良反应、提高耐药屏障等角度入手；另一方面，应充分利用现有药物，通过临床研究摸索最佳用药组合和使用方法，达到避免耐药、提升保护效率的目的。