基于循证药学的儿科门诊超说明书用药调查

查 丽，王长江，计建军

0 引言

超说明书用药(Off-label drug use)也称药品未注册用法，是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法[1]。儿童因药物临床试验缺乏，专用剂型少等原因所致的超药品说明书用药情况较成人更为普遍，引起不良反应的风险也更高，这也是全球面临的严峻问题[2-3]。国外研究资料显示，超说明书用药在普通成人用药中占7.5%～40%[4]，而儿科患者超说明书用药可达50%～90%[5]。我国市场90%以上药物没有儿童剂型，儿科用药通常采用成人用药减量的方法，给我国儿童的用药安全带来了极大的隐患[6]。越来越多的儿科临床医师、药师呼吁应加快儿童用药研究工作，在药品说明书中补充儿童用药信息[7]。尽管超说明书用药存在着潜在的用药风险，尤其对婴幼儿、儿童等特殊用药群体，当超说明书用药不可避免时，规范超说明书用药的使用是降低医疗风险的有力保障。超说明书用药要建立在可靠的科学理论、合理的循证医药学证据基础上，如国家颁布的处方集、临床用药须知、权威医药学专著、专业委员会的指南和共识、高质量的临床研究报道等。本研究回顾性调查我院门诊儿科超说明书用药情况，以期了解本院儿科门诊超说明书用药现状，同时采用循证药学方法评价超说明书用药的合理性，为医院制定儿童超说明书用药规范及政府决策提供基线证据，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 处方抽样及数据提取 采用本院合理用药软件(杭州逸曜信息技术有限公司提供)从本院儿科门诊2017年的全年处方中随机抽取5%的处方，提取处方号、患儿性别、年龄、处方日期、临床诊断、药品名称、规格、剂型、用药情况(给药剂量、频次、途径)等信息。

1.2 超说明书用药情况判断 根据国家食品药品监督管理局(CFDA) 批准的最新版药品说明书，对每张处方的每条用药医嘱，从适应证、适用人群、给药剂量、给药频次、给药途径、溶媒及禁忌等方面判断其与说明书的符合程度。对不符合者判断为超说明书用药医嘱，记录超说明书用药的类型。对同一条用药医嘱存在多种超说明书用药类型均做记录。药品说明书上规定的适应证与临床诊断疾病或疾病可能出现的症状及其治疗相符时，均认为符合说明书要求。药品说明书中无儿童用药信息或患儿年龄低于说明书规定的适用年龄，均视为超适用人群，如地氯雷他定分散片、枸地氯雷他定片说明书用于12岁以上儿童，12岁以下儿童使用则视为超适用人群。药品说明书中未写明儿童用药剂量，但提及“儿童应在成人监护下使用”、“儿童用量酌减”、“儿童用药请咨询医师或药师”时，不判断为超说明书用药。药品说明书中明确标明儿童或婴幼儿禁用，或某年龄段以下禁用及符合其他禁用的情况时，视为超禁忌证[8]。

1.3 超说明书用药分类统计 分别统计超说明书用药类型、超说明书用药年龄分布、超说明书药物类别分布和超说明书用药医生分布等情况，相关分类标准如下。

1.3.1 年龄分期 按2013版《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷·儿童版)》[9]分期，①新生儿期(0～28 d)；②婴幼儿期(1个月～3岁);③学龄前期(4～6岁)；④学龄期(7～12岁)；⑤青春期(13～18岁)。

1.3.2 体重估算 按2013版《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷·儿童版)》估算体重，①出生时平均体重3 kg；②1～6个月：体重(kg)=3+月龄×0.6；③7～12个月：体重(kg)=3+月龄×0.5；④1岁以上儿童：体重(kg)=年龄×2+8。

1.3.3 药品分类 化学药品和生物制品主要依据《中国国家处方集(化学药品和生物制品卷·儿童版)》分类。所有中成药均归为中成药组。

1.3.4 医生分组 根据职称将医生分为初级医师、主治医师、副主任医师和主任医师4组。

1.4 超说明书用药循证药学评价 通过查阅《中国国家处方集(化学药品和生物制品卷·儿童版)》、临床用药须知等相关用药参考书，国内外相关指南、专家共识，国内外相关文献等，对超说明书用药进行合理性评价，具体证据强度参照中国药理学会2015年发布的《超说明书用药专家共识》[10]分为5个等级：(1)证据可靠，可使用级：①相同通用名称药品的国外或国内药品说明书标注的用法；②国内外医学和药学学术机构发布指南认可的超说明书用药；③经系统评价或 Meta 分析、多中心大样本随机对照试验证实的超说明书用药；(2)证据可靠性较高，建议使用级：①国内外权威医药学专著已经收载的超说明书用药；②单个大样本的随机对照试验证实的超说明书用药；(3)证据有一定的可靠性，可以采用级：设有对照，但未用随机方法分组研究证实的超说明书用药；(4)证据可靠性较差，可供参考：①无对照的病例观察；②教科书收载的超说明书用药；(5)证据可靠性差，仅供参考，不推荐使用：①描述性研究、病例报告；②专家意见。

1.5 统计学处理 软件导出的抽样数据为Excel表形式，在此基础上对数据进行分类统计，计数资料采用百分比表示。

2 结果

2.1 抽样结果及超说明书用药总体情况 共抽取到儿科门诊处方4 702张，包含12 397条用药医嘱，平均每张处方用药医嘱2.6条，涉及药物136种，其中处方、医嘱和药品超说明书用药的比例分别是：72.27%、44.21%、69.85%；平均每张处方含1.61条超说明书用药记录，具体情况见表1。

表1 超说明书用药总体情况

2.2 超说明书用药类型 5 481条超说明书用药医嘱包含了5 906项超说明书用药情况，主要为超给药剂量和超适用人群，占超说明书用药的70%以上，各类型的具体构成比见表2。

表2 超说明书用药类型分布

2.3 超说明书用药年龄分布 统计不同年龄段儿童的超说明书用药情况，发现各年龄段均存在超说明书用药情况，且年龄越小，超说明书用药发生率越高。其中，新生儿和婴幼儿的超说明书用药发生率高于平均水平，各年龄段的具体发生率见表3。

2.4 超说明书用药药品类别分布 超说明书用药发生率超过平均水平(44.21%)的药品种类由高到低依次为维生素和矿物质类用药(71.88%)，糖类、盐类和酸碱平衡调节药(66.17%)，解热镇痛抗炎药(65.87%)，消化系统用药(56.61%)和中成药(45.96%)。而从超说明书用药的总体构成来看，呼吸系统用药的超说明书用药医嘱条数最多，构成比最高(占28.50%)，其次为糖类、盐类和酸碱平衡调节药(占21.84%)。见表4。

表3 超说明书用药年龄分布

表4 超说明书用药药品类别分布

2.5 超说明书用药医生分布 统计不同职称医生的超说明书用药情况发现，初级医师超说明书用药的发生率最高(46.79%)，主治医师的超说明书用药发生率最低(40.73%)，具体见表5。

表5 超说明书用药医生分布

2.6 超说明书用药循证药学评价 超说明书用药中，证据级别较高的约占1/3左右，其中一级证据主要来源于国内外医学和药学学术机构发布的指南，二级证据主要来源于《中国国家处方集(化学药品和生物制品卷·儿童版)》、中国药典《临床用药须知(2015年版)》和《新编药物学》等药学专著，两者合计占超说明书医嘱总数的33.68%。其他用药依据证据级别均较低，三级证据以发表在国内期刊上的小样本未用随机分组方法的对照研究为主，占超说明书医嘱总数的15.23%；四、五级证据以无对照的临床病例观察和医生临床经验性用药为主，分别占0.27%和3.45%。另有2 596条超说明书用药无循证依据可查，占超说明书医嘱总数的47.36%。见表6。

表6 超说明书用药依据分类

3 讨论

3.1 我院儿科门诊超说明书用药总体情况 本研究发现，我院儿科门诊处方和医嘱超说明书用药发生率分别为72.27%和44.21%，低于国内唐菲菲等[11]研究结果(山西省儿童医院，82.75%、64.48%)，与刘晓玲等[12]研究结果(郑州市儿童医院，70.87%、51.21%)相近。由于超说明书用药判断标准不同，调查结果也会有很大差异。陈瑶等[13]研究显示，厦门市妇幼保健院门诊儿科处方和医嘱超说明书用药发生率分别为29.16%和20.27%，远低于本研究的调查结果，可能是因为其未将增减用量、增减频次的处方和医嘱纳入超说明书用药的范畴。另外，我院为三级甲等综合性医院，与儿童专科医院或妇幼保健院相比，儿童药品的种类和数量明显不足，这也是导致儿科超说明书用药发生率高的客观原因。

3.2 超说明书用药类型 本研究结果显示，我院儿科门诊超说明书用药类型主要为超给药剂量和超适用人群，两者总和占超说明书用药的70%以上，这一结果与张伶俐等[14]关于全球门诊儿童超说明书用药的系统评价结果基本一致。儿童正处于生长发育阶段，器官发育尚未完成，超剂量用药会加重患儿肝肾功能的负担。此外，不同年龄和体重有差异的儿童，通常需要根据体重或者体表面积计算合适的给药剂量，这比成人剂量的使用更苛刻、更谨慎，所以造成超剂量给药也更常见。本研究将药品说明书中无儿童用药信息或患儿年龄低于说明书规定的适用年龄，均视为超适用人群。前者包含大部分的中成药及硫酸沙丁胺醇片、单磷酸阿糖腺苷针等常用药；后者如孟鲁司特钠咀嚼片4 mg规格说明书用于2～5岁儿童，5 mg规格用于6～14岁儿童，左乙拉西坦片说明书用于4岁以上儿童等。尽管超适用人群比率高的原因主要为说明书无儿童用药信息，但临床医生在开具处方时若没有严格把控药物的适用年龄，同样会造成超适用人群比率上升。

3.3 超说明书用药年龄、品种和医生分布 本研究发现，新生儿超说明书用药发生率最高，与唐菲菲等[9]的研究结果一致，可能由于年龄越小，越缺乏相关临床研究，导致药品说明书中有新生儿用药信息的品种少，超说明书用药的发生率也更高。其他各年龄组超说明书用药发生率没有显著差异。这些数据表明，儿科门诊超说明书用药是一个普遍存在的问题，并不是集中出现在某一年龄段。本研究发现，维生素与矿物质类药超说明书用药发生率最高(71.88%)，主要为维生素B(超给药途径)、维生素C(超给药途径、超给药剂量)、赖氨肌醇维B12口服溶液(超给药剂量、超适用人群)和碳酸钙D3颗粒(超给药剂量)等。为了解职称与超说明书用药发生率的关系，本研究分别统计了各职称医生的超说明书用药发生率，发现初级医师超说明书用药的发生率最高(46.79%)，主治医师发生率最低(40.73%)，副主任、主任医师的发生率居中，一方面可能与初级医师对药品不熟悉有关，另一方面门诊医师多为高级职称专家，药品使用经验丰富，用药也更大胆，而主治医师用药更谨慎。

3.4 超说明书用药循证药学评价 我院在广东省药学会发布《超药品说明书用药目录》后，建立了本院的超说明书用药管理规定，超说明书用药须经使用科室提出申请，并附超说明书用药依据(如在广东省药学会发布《超药品说明书用药目录》内则提供序号即可)，临床药师初审，参照Micromedex的Thomson分级系统对提交的证据进行分级，再提交相关专家复审，药事管理与药物治疗学委员会根据初审和复审结果最终讨论是否批准超说明书用药，当用药风险较大时，还须提交医学伦理委员会审批，通过的品种统一在医务科备案，在医院内网发布。本研究发现儿科门诊超说明书用药无循证依据可查的占超说明书医嘱总数的47.36%，另有18.95%的超说明书用药证据级别较低，以国内期刊发布的未采用随机方法的对照研究和临床经验为主。基于儿科目前超说明书用药的普遍性，且缺乏相关儿童临床研究，很少有证据级别较高的研究文献，故暂时还未将儿科纳入该超说明书用药管理规定。儿科超说明书用药需要行政主管部门、医疗机构、临床医生、制药企业、行业协会和法律部门等多角度、多层面共同应对，共同实施管理[15]。为了保障儿童安全、合理用药，医院也将逐步制定儿童超说明书用药管理规范。

3.5 本研究的局限性 本研究只针对本院门诊儿科药物使用情况，不包括急诊和住院患儿药物使用情况，且未跟踪研究超说明书用药后不良事件发生风险等情况，针对以上不足，后期可进一步进行专题研究。