2019年4—5月FDA批准新药概况

2019年4月，FDA批出2个新生物制品和1个新分子实体，分别为治疗骨质疏松症药物Evenity（romosozumab-aqqg）、治疗斑块型银屑病药物Skyrizi（risankizumab-rzaa）和治疗膀胱癌药品Balversa（erdafitinib）。5月，FDA批出2个新分子实体，分别为治疗心肌病药品Vyndaqel（tafamidis meglumine）和治疗乳腺癌药品Piqray（alpelisib）。

1 Evenity（romosozumab-aqqg）

Evenity被批准用于治疗存在骨折高风险的绝经后女性患者的骨质疏松症。这是一款靶向于骨硬化蛋白（sclerostin）的全人源化单抗，通过抑制骨硬化蛋白的活性发挥作用。

Evenity结合骨硬化蛋白后，能够阻断sclerostinLRP-5/6通路，从而加速骨形成并减少骨吸收。此次批准，使Evenity成为美国市场首个也是唯一一个具有双重作用的骨质疏松症新药：既能增加骨形成，又能减少骨吸收，降低骨折风险。Evenity在美国的获批是基于国际多中心、随机、安慰剂对照/阿仑膦酸钠对照的两项3期临床试验数据，在比较试验中击败了默沙东的阿仑膦酸钠，使椎骨骨折的发生率降低了约 50%，但显示有更高的主要心血管事件发生率。所以Evenity的药物标签中含有一则黑框警告，提示该药可能会增加心肌梗死（心脏病发作）、中风和心血管死亡的风险。该药不应在过去1年内心脏病发作或中风的患者中使用。在其他心血管风险因素的患者中，应权衡治疗益处是否大于风险。如果患者在治疗过程中发生心脏病发作或中风，应停止Evenity治疗。

Evenity的剂型为注射液，皮下注射給药，在腹部、大腿或上臂注射，每月1次，每次2支（210 mg），使用期限限制为12个月剂量。如果骨质疏松症治疗仍有必要，应考虑使用抗再吸收剂继续治疗。此外，FDA还要求开展上市后研究，评估Evenity在绝经后女性骨质疏松症患者中的心血管安全性，包括一项为期5年的观察性可行性研究，随后可能进行一项比较安全性研究。

2 Skyrizi（risankizumab-rzaa）

Skyrizi被批准用于适合系统疗法或光疗的中度至重度斑块型银屑病成年患者的治疗。银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，易复发。由于免疫系统的过度激活和广泛的炎症而导致皮肤瘙痒、疼痛，对患者的身体健康和精神状况影响较大。白细胞介素-23（IL-23）是一种参与炎症过程的细胞因子，被认为与许多慢性免疫介导的疾病有关，包括牛皮癣。

Skyrizi是一款靶向IL-23的人源化单克隆抗体，通过与IL-23的p19亚基相结合，能够有选择性地阻断IL-23信号通路。此次批准是基于4项关键性3期临床研究的数据。这些研究共入组了2 000多例中度至重度斑块型银屑病成年患者。结果显示，Skyrizi治疗仅仅16周后就显著改善了皮肤银屑病斑块清除，并在治疗1年内（52周）维持了斑块清除。

Skyrizi的剂型为注射液，在第0、4周分别用药1次，之后每3个月（12周）用药1次，剂量为150 mg（75 mg，两支），皮下注射。

3 Balversa（erdafitinib）

Balversa获“突破性药物”资格和“优先审评”地位，被加速批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成年患者，其有FGFR3或FGFR2的基因改变、并且接受至少一种含铂化疗期间或之后病情仍进展，包括新辅助化疗或含铂辅助化疗后12个月内。该药适应证的进一步批准将取决于确认性研究中临床疗效的验证和描述。FDA同时批准了一款伴随诊断试剂盒与Balversa一起使用，这是被批准检测FGFR基因改变的第一个基于PCR的伴随诊断试剂盒，可检测出mUC患者肿瘤组织中存在的FGFR基因改变。如果检测到一个或多个基因改变或融合，患者可能适合Balversa治疗。

Balversa是一种口服泛FGFR抑制剂。FGFRs是一个受体酪氨酸激酶家族，在不同肿瘤中出现的基因突变可以导致它们被激活，从而促进肿瘤细胞的生存和增殖。此次加速批准是基于2期临床研究的结果。该研究是一项多中心、开放标签、单臂研究，共入组87例符合条件的患者，Balversa治疗达到32.2%的客观总缓解率（ORR），其中2.3%的患者达到完全缓解。患者中位缓解持续时间（DoR）达到5.4个月。这些患者中25%接受过抗PD-L1/PD-1疗法，Balversa对那些对抗PD-L1/PD-1疗法没有反应的患者也产生疗效。在启用Balversa治疗之前，先确认肿瘤标本有FGFR基因突变。

Balversa的剂型为口服片剂，其推荐起始剂量为每日1次，每次服用8 mg。如满足标准，每日剂量增加至9 mg，整片吞服，有无食物均可。

4 Vyndaqel（tafamidis meglumine）

Vyndaqel获“突破性药物”和“孤儿药”资格以及“快速通道”指定和“优先审评”地位，被批准用于治疗因为野生型或遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的心肌病（ATTR-CM）成年患者，以降低心血管相关死亡率和住院率。一同批准的还有Vyndamax（tafamidis），都是“first-in-class”转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂tafamidis的两种口服配方。AATR-CM是一种危及生命的罕见疾病。它是由于TTR的不稳定性造成的。TTR通常以四聚体的形式存在，当不稳定的四聚体解离后，会导致折叠错误的TTR聚集并形成淀粉样蛋白原纤维和淀粉样蛋白沉积。这些淀粉样蛋白在心脏中的沉积会导致心肌变硬，最终引起心力衰竭。以往可用的治疗方案仅仅包括对症治疗，在个别情况下进行心脏（或心脏与肝脏）移植。

Vyndaqel是口服转甲状腺素蛋白稳定剂，能够选择性地与转甲状腺素蛋白结合，稳定转甲状腺素蛋白的四聚体，减缓导致ATTR-CM的淀粉样物质的形成。此次批准是基于一项随机双盲，含安慰剂对照的全球性、关键性3期临床试验的结果，在30个月的试验过程中，Vyndaqel不但能够将全因死亡风险降低30%，将心血管相关住院风险降低32%，还可以提高患者的其它功能性指标。

Vyndaqel的剂型为口服胶囊，推荐剂量为每日1次，每次口服80 mg。Vyndaqel给孕妇服用可能会造成胎儿伤害。服用Vyndaqel的女性应与健康专业人士讨论怀孕和预防问题。

5 Piqray（alpelisib）

Piqray获“优先审评”地位，被批准与内分泌治療药物氟维司群联合治疗患有晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性，这些患者为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）并携带PIK3CA突变，在内分泌治疗时或之后疾病仍出现进展。同时，FDA还批准了配套诊断测试therascreen PIK3CA RGQ PCR试剂盒，用于检测组织或液体活检中的PIK3CA突变。晚期或转移性乳腺癌患者肿瘤已扩散到乳腺以外的其他器官，通常是骨骼、肺部、肝脏或大脑。约70%的乳腺癌患者为激素受体阳性，癌细胞生长通常依赖激素活性，因此，内分泌治疗（也称抗激素治疗）是这类患者主要的治疗手段。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展和产生治疗耐药性的最常见原因。大约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变。

Piqray是一款口服小分子a特异性PI3K抑制剂。在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌细胞系中，它已显示出抑制PI3K通路的潜力，并具有抑制细胞增殖的作用。在一项随机临床试验验证了Piqray的疗效。结果表明，携带PIK3CA突变的患者在接受氟维司群治疗时额外添加Piqray，可显著延长无进展生存期（PFS），Piqray+氟维司群联合治疗和单独使用氟维司群的患者中位PFS分别为11个月和5.7个月，患者总有效率分别为35.7%和16.2%。

Piqray的剂型为口服片剂，其推荐剂量为每日1次，每次300 mg，饭中服用。临床医生应监测正在服用Piqray的患者的严重过敏反应，并应警告患者可能出现的严重皮肤反应，如导致皮肤或嘴唇和牙龈等黏膜脱皮或起泡的皮疹。有严重皮肤反应史的患者应该禁用Piqray，如Stevens-Johnson综合征、多形红斑或中毒性表皮坏死松解症等。

（上海医药战略发展研究院特约研究员 张建忠）