多发性硬化所致神经痛及其治疗的研究进展

赵素洁 刘罡 姜从玉 吴毅

摘 要 多发性硬化是一种中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病，其并发症可严重影响患者的生活和工作，其中顽固性神经痛会严重降低患者的生活质量。本文概要介绍多发性硬化所致神经痛及其治疗的研究进展。

关键词 多发性硬化 顽固性神经痛 治疗

中图分类号：R744.51 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）19-0011-03

Research progress in neuralgia caused by multiple sclerosis and its treatment

ZHAO Sujie*， LIU Gang， JIANG Congyu， WU Yi**

（Department of Rehabilitatoin， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Multiple sclerosis is the chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system and its complications can seriously affect the life and work of patients， in which refractory neuralgia can severely reduce the quality of life of the patients. The research progress of neuralgia caused by multiple sclerosis and its treatment are outlined in this article.

KEy WORDS multiple sclerosis； refractory neuralgia； treatment

多发性硬化可分为原发进展型、进展-复发型、复发-缓解型和继发进展型4型。约有15%的多发性硬化患者从发病起即出现进展性的运动和认知功能损害，但大多数患者在疾病经过10 ～ 20年的进展后才逐渐出现上述功能障碍[1]。多发性硬化的最常见特征是运动功能障碍、膀胱功能失控和认知功能障碍，临床上的典型表现包括急性单侧视神经炎、核间性眼肌麻痹或外展神经麻痹导致的复视、局灶性脑干病变引起的双眼视力减退、小脑病变引起的共济失调、横断性脊髓炎等部分脊髓病引起的肢体无力或感觉丧失，非典型表现则包括双侧视神经炎、完全性眼肌麻痹、完全性脊髓病、脑病、头痛、意识改变、脑膜炎或仅表现为疲劳、乏力[2]。疼痛是神经系统疾病，也是多发性硬化患者的常见症状。多发性硬化患者会出现各种疼痛综合征，疼痛发生率达29% ～ 86%[3]，严重影响患者的生活质量。

1 多发性硬化所致神经痛的流行病学

中枢神经病理性疼痛是多发性硬化患者最常见的疼痛综合征之一。Solaro等[4]进行的一项基于面对面结构化访谈的大型流行病学研究发现，有43%的多发性硬化患者经历过至少一种类型的疼痛。疼痛的出现与疾病严重程度、患者的病程和年龄相关，但与性别无关。一般情况下，疼痛包括感觉性肢体疼痛、背痛、内脏疼痛和视神经炎痛。相当数量的多发性硬化患者实际上患有诸如中枢和外周神经病变、偏头痛、三叉神经痛、痛性强直性痉挛、复杂区域性疼痛综合征、舌咽神经痛和横断性脊髓炎等疼痛性疾病。此外，多发性硬化发作时患者通常很痛苦，许多患者会在疾病发作期间经历阵发性肌张力障碍和神经痛[5]。38%的多发性硬化患者有中枢痛的经典征象，如痛觉过敏和痛觉异常；约40%的患者有一种通常累及下肢的持续的烧灼感，其中大部分患者将这种烧灼感描述为深部或肌肉酸痛[4-5]。

2 多发性硬化所致神经痛的病理生理学机制

多发性硬化是一系列免疫系统紊乱导致中枢神经系统炎症、脱髓鞘、轴突损伤引起的，其所致疼痛可分为4类，即持续性中枢神经痛、间歇性中枢神经痛（如三叉神经痛、Lher-mitte征、舌咽神经痛等）、肌肉骨骼痛（如疼痛性强直性痉挛、痉挛继发疼痛等）、混合性神经病变和非神经性疼痛（如头痛等）[6]。

目前，有关中枢神经病理性疼痛的病理生理學机制仍不清楚。疼痛被认为是由疼痛感知区域的脱髓鞘引起的。磁共振成像检查可见多发性硬化患者脑干结构、尤其是参与痛觉调节的中脑区域的脱髓鞘，此与头痛有关。脱髓鞘部位包括脑干结构中缝背核（包含5-羟色胺能神经元）、蓝斑（包含去甲肾上腺素能神经元）和导水管周围灰质（脊髓和丘脑皮质结构之间的伤害性信息调节中心），也包括红核、黑质和下丘脑区[5]。但一项对13例有慢性疼痛和10例无疼痛症状的多发性硬化患者进行的研究发现，患者脑和脊髓中磁共振成像检查可见的脱髓鞘部位（脊丘脑束、背柱-内侧丘系、背外侧索、灰质、丘脑或内囊）与其疼痛症状无关[7]。

有研究者推测多发性硬化是一种获得性通道病[8]。钠离子通道Nav1.8的表达通常限于周围神经系统，存在于多发性硬化小鼠模型的小脑浦肯野细胞中，感觉纤维上钠离子通道表达失调会引起轴突传导功能改变，进而导致神经病理性疼痛[9]。

多发性硬化患者的偏头痛与三叉神经血管系统和脑干结构、脑膜、皮质、丘脑的激活有关[10]。多发性硬化所致三叉神经痛的临床特征与特发性三叉神经痛相同，均不存在触发点和感觉缺失，常被患者描述为放电样感觉。面神经痛易与三叉神经痛混淆，其患者三叉神经区中亦无触发点和感觉缺失[11]。

3 多发性硬化所致神经痛的治疗

3.1 持续性中枢神经痛

持续性中枢神经痛治疗药物包括三环类抗抑郁药物、抗癫痫药物、鞘内注射巴氯芬、阿片类药物、麻醉剂、抗心律失常药物和大麻，但除大麻治疗有大样本量的研究支持外，其余只有小样本量研究数据，且多数是经验性治疗报告。三环类抗抑郁药物，如阿米替林、去甲替林和氯米帕明，被认为是治疗中枢神经痛的一线用药。在突触水平起作用的三环类抗抑郁药物可增强5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和钠通道的传递，但不良反应如嗜睡、口干、便秘、尿潴留和低血压等较明显，限制了其在多发性硬化患者中的应用[12]。抗癫痫药物也能用于治疗中枢神经痛。一项研究显示，与加巴喷丁和拉莫三嗪相比，卡马西平治疗多发性硬化所致中枢神经痛时的不良反应发生率明显更高[13]。

3.2 三叉神經痛

三叉神经痛是一种临床上较常见的间歇性神经痛，也是一种最常见的神经炎性疼痛综合征，其疼痛如触电样感受。三叉神经痛的治疗药物主要为作用于电压依赖性钠通道的抗癫痫药物，如卡马西平、拉莫三嗪等[9]。卡马西平因不良反应关系[13]，不能为多发性硬化患者所耐受。普瑞巴林治疗阵发性疼痛症状有良好效果。一项前瞻性研究显示，联合使用普瑞巴林和拉莫三嗪治疗多发性硬化所致三叉神经痛有效，既可减少药物的不良反应，又能显著减轻患者的疼痛[14]。

3.3 痉挛性疼痛

在多发性硬化所致肌肉骨骼疼痛中，痉挛性疼痛较为常见，而巴氯芬、替扎尼定和加巴喷丁是其一线治疗用药，地西泮和丹曲林可用作二线用药。如使用一线用药治疗效果差和（或）患者不能耐受，也可加用大麻素类药物作为附加治疗药物[9]。对严重痉挛且使用口服药物反应欠佳的患者，鞘内注射巴氯芬或苯酚有一定的治疗效果[15]，尽管证据有限。此外，一项持续治疗90 d以上的研究发现，肉毒杆菌毒素治疗疼痛性强直性痉挛的有效率达80%，且未见不良反应[16]。

3.4 头痛

原发性头痛、尤其是偏头痛是多发性硬化所致最常见的头痛类型。偏头痛的病理生理学机制之一是中脑产痛中枢发生了炎症性脱髓鞘。偏头痛急性发作时可使用曲坦类药物等治疗。对头痛，急性期可用卡马西平、地西泮类药物等治疗；对比较剧烈的三叉神经痛、神经根性疼痛，也可使用加巴喷丁等其他抗癫痫药物治疗[17]。

4 小结

综上所述，对多发性硬化所致持续性疼痛，巴氯芬、替扎尼定和加巴喷丁为一线治疗用药，地西泮和丹曲林为二线用药。如使用一线药物治疗反应差和（或）患者不能耐受，可考虑加用大麻素类药物。对严重痉挛且使用口服药物治疗效果欠佳的患者，还可鞘内注射巴氯芬或苯酚治疗。拉莫三嗪、加巴喷丁和左乙拉西坦治疗中枢神经病变性疼痛有效；拉莫三嗪和加巴喷丁可单独或联合用药治疗三叉神经痛；加巴喷丁和肉毒杆菌毒素也可治疗痉挛性疼痛[9]。

多发性硬化患者的疼痛发生率高，病因复杂。这些疼痛会严重影响患者的生活质量，临床上需予高度重视。多发性硬化患者常出现头痛。多发性硬化和偏头痛在人口统计学上有相似之处，均是对女性的影响较男性大，女、男性患者数之比接近3∶1。多发性硬化通常发病于20 ～ 50岁人群，发病年龄峰值在30岁左右，而偏头痛发病率在35 ～ 45岁人群中最高。对偏头痛的发病机制和治疗方案的研究将成为今后多发性硬化所致头痛相关研究的主要方向[18-19]。

参考文献

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