吉非替尼小分子靶向治疗联合化疗治疗晚期肺癌的疗效及对肿瘤标志物的影响

杨 鹏

（山西省运城市中心医院，山西 运城044000）

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，中国肺癌发病率已占全球发病率的40%，成为威胁人们生活质量的重要疾病因素［1］。以铂类药物为主的化疗是肺癌综合治疗体系中的一线方案，而长期临床实践证实，70%～80%的肺癌患者在疾病发现时即为晚期，手术、化疗及局部放射等综合治疗方案的实施仅可缓解临床症状，短期控制病情进展，对生存期的延长作用有限。近年来，随着临床医学对肺癌病理机制研究的不断深入及分子生物学靶向治疗技术发展进程的不断推进，分子靶向治疗凭借其定位准确、特异性好、针对性强、毒副反应较少等优点为肺癌的临床治疗开辟了新的路径。笔者在常规化疗基础上联合吉非替尼小分子靶向治疗晚期肺癌35例，取得了良好效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年1—12月运城市中心医院呼吸内科收治的70例晚期肺癌患者，按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组35例。对照组男20例，女15例；年龄48～68岁，平均（64.01±6.14）岁；病程3～18个月，平均（7.25±1.39）个月；肿瘤类型：腺癌20例，鳞癌10例，腺鳞癌5例；临床分期：ⅢB期22例，Ⅳ期13例。观察组男21例，女14例；年龄48～68岁，平均（63.31±6.23）岁；病程3～18个月，平均（7.35±1.48）个月；肿瘤类型：腺癌21例，鳞癌9例，腺鳞癌5例；临床分期：ⅢB期24例，Ⅳ期11例。两组患者性别、年龄、病程、肿瘤类型、临床分期等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 经病理检查确诊为晚期原发性肺癌；符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中关于肺癌的诊断标准［2］，有1个及以上可测量病灶；入院前未行化疗治疗及靶向治疗者；预计生存期＞3个月；体力状况（PS）评分≥3分；签署知情同意书。

1.3 排除标准 不能配合完成临床相关检查者；对治疗药物不耐受者；不能完成临床随访观察者。

2 治疗方法

2.1 对照组 采用培美曲塞二钠联合顺铂治疗。治疗第1日，培美曲塞二钠（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20051288）静脉滴注治疗，剂量为500 mg/m2；治疗第2日，顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20023460）静脉滴注治疗，剂量为60 mg/m2。21 d为1个疗程，治疗4个疗程。

2.2 观察组 在对照组治疗基础上联合吉非替尼治疗。吉非替尼［齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20163465］口服，每日250 mg。21 d为1个疗程，治疗4个疗程。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①肿瘤标志物：采集两组患者空腹肘静脉血5 mL，于恒温水浴箱中静置1 h后行离心分离（转速3 000 r/min，离心半径3 cm，时间5 min）；后于-20℃环境下取上层清液保存待检。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血管内皮生长因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、细胞角质蛋白（CYFRA21-Ⅰ），检测试剂盒由上海恒远生物科技有限公司提供，检测步骤严格按照试剂盒说明书。②生存期限：参照《实体肿瘤的疗效评价标准》（RECIST）［3］，统计两组患者的生存期限，包括疾病无进展生存期（PFS）、进展后生存期（PPS）、总生存期（OS）。

3.2 疗效评定标准 参照《实体肿瘤的疗效评价标准》［3］对肿瘤治疗效果进行评价。完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，且消失时间持续1个月以上；部分缓解（PR）：肿瘤最大垂直直径与最大直径乘积缩小50%及以上，缩小时间持续1个月以上，且无其他增大病变；稳定（SD）：肿瘤最大垂直直径与最大直径乘积缩小小于50%，但增大小于25%，且持续1个月以上；进展（PD）：肿瘤最大垂直直径与最大直径乘积增大达25%及以上。临床缓解率为CR率、PR率之和；临床控制率为CR率、PR率及SD率之和。

3.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以例或百分率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.4 结果

（1）血清肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组患者平均VEGF、CEA、CYFRA21-Ⅰ水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者平均VEGF、CEA、CYFRA21-Ⅰ水平均明显低于治疗前（P＜0.05），且观察组均明显低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组晚期肺癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表1 两组晚期肺癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05

组别 例数 时间 VEGF（mg/L） CEA（ng/mL） CYFRA21-Ⅰ（ng/mL观察组 35 治疗前 231.71±72.83 57.83±9.16 24.15±5.02治疗后 172.08±57.15△▲40.18±7.04△▲7.44±2.27△▲对照组 35 治疗前 236.02±73.12 56.96±8.79 24.36±5.41治疗后 200.33±75.28△48.11±7.20△13.72±3.52△

（2）生存期限比较 观察组平均PFS、OS均高于对照组（P＜0.05），两组患者平均PPS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组晚期肺癌患者生存期限比较（月，±s）

表2 两组晚期肺癌患者生存期限比较（月，±s）

注：与对照组比较，▲P＜0.05

组别 例数 PFS PPS OS观察组 35 6.76±0.41▲3.28±0.35 10.73±1.55▲对照组 35 4.17±0.32 3.18±0.28 7.02±1.04

（3）临床疗效比较 观察组临床缓解率、临床控制率均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组晚期肺癌患者临床疗效比较（例）

4 讨论

靶向治疗是一种新兴的肿瘤治疗方案，是针对已经明确致癌位点的治疗方式，其主要原理是在细胞分子水平上，药物进入机体后对致癌位点进行特异性选择、结合，进而抑制肿瘤生长信号传导通路及肿瘤血管生成，使肿瘤细胞特异性死亡而发挥抗肿瘤作用。临床将分子靶向治疗称为“生物导弹”，与传统放、化疗治疗手段比较，其主要优势在于：一是定位准确，不波及肿瘤周围的正常组织细胞，毒副作用少，患者易耐受；二是服用方便，患者在家即可开展治疗，不需住院，普及性较强。

本研究采用病例对照研究的方法，对照组行培美曲塞二钠联合顺铂治疗，观察组在对照组治疗基础上给予吉非替尼治疗。结果显示，观察组临床缓解率、临床控制率均高于对照组（P＜0.05），平均PFS、OS均明显高于对照组（P＜0.05），表明在常规化疗基础上联合吉非替尼对提高临床疗效及患者生存期限有重要意义。吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFRTK）抑制剂，是目前临床治疗非小细胞肺癌的一线靶向特效药物，在晚期肺癌的临床治疗中其主要作用机制为：抑制肿瘤血管生成；抑制肿瘤细胞有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促细胞凋亡；阻断肿瘤细胞增殖过程的信号传导途径，即竞争性结合于细胞表面的EGFRTK催化区域 Mg-ATP结合位点［4］。相关研究显示，吉非替尼可促进机体肿瘤细胞衍生系的凋亡，阻止血管生成因子的分泌和入侵［5］；吉非替尼可有效提高激素治疗、放化疗的抗肿瘤活性［6］。因此，临床采用吉非替尼与化疗的联合应用可发挥协同作用，提高临床疗效，进而提高患者的生存期限。

肿瘤标志物是表示肿瘤存在并对其生物特性进行反映的生化物质，对患者肿瘤中独特的生物标志物进行检测分析，决定着能否在第一时间获得准确的靶向治疗方案信息，进而提高临床疗效，改善预后。EGFR是诱导肿瘤细胞血管形成的生长因子，可通过促进血管内皮细胞特异性有丝分裂而使细胞产生分裂、增殖等活动，进而增加血管通透性，最终促使肿瘤细胞血管生成［7］。CEA是一种抗原物质，可诱发机体免疫反应，是临床应用较为广泛的肿瘤标志物。CYFRA21-Ⅰ也是目前临床肺癌患者广泛检测的肿瘤标志物。本研究结果显示，治疗后，观察组平均VEGF、CEA、CYFRA21-Ⅰ均低于对照组（P＜0.05），表明在常规化疗基础上联合吉非替尼可有效提高肿瘤标志物的改善水平，进一步证实其在晚期肺癌患者临床治疗中的重要作用。郭浩等［8］分析了吉非替尼联合培美曲塞二钠和顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性，结果显示临床疗效显著，不良反应可耐受。与本研究结果一致。王雯珺等［9］总结、归纳了吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床进展，在肯定其临床疗效的同时指出更合理地使用吉非替尼，提高疗效、防止耐药性值得临床关注。

综上所述，吉非替尼小分子靶向治疗联合化疗治疗肺癌疗效显著，能有效改善患者血清肿瘤标志物水平，延长生存期限。但由于本研究纳入的样本量较少，研究结果存在一定的偏倚性，笔者在下一步研究中将进一步扩大样本量，并制定更系统、更实用的观察指标，以提高研究结果的可靠性及临床应用价值。