近年儿童颅内静脉血栓形成的大样本文献回顾性分析

姚春美，赵荣江2，高宝勤

颅内静脉系统血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis， CVST)是一种少见的脑血管疾病，为缺血性脑卒中的特殊类型，可分为静脉窦血栓形成和脑静脉血栓形成两种。前者根据解剖学分类可分为上矢状窦、下矢状窦、直窦、横窦、乙状窦和海绵窦等，后者主要包括大脑深浅静脉系统的血栓形成[1]。在临床中，以前者的血栓形成更为常见。CVST作为一种累及脑静脉窦和静脉系统的缺血性脑卒中，由于脉管系统的解剖特点，临床表现与血栓形成的解剖部位缺乏特异的相对性，以及临床表现无特异性，最重要的是临床医生缺乏诊断该病的意识，从而造成容易漏诊、误诊是其最显著的特点。由于与CVST相关的疾病如先天性发绀型心脏病已经得到有效的手术治疗，故CVST的实际发病率应该逐渐下降，但是随着神经影像学的发展，特别是临床医生对该病的认识逐渐提高，得到正确诊断的病例逐渐增多。虽然存在漏诊、误诊的病例，CVST的发病率也多达(0.4～0.7)/10万[2-3]。根据我国2014年全年新出生人口1 640万人估算(数据来源于中华人民共和国2014年国民经济和社会发展统计公报，中华人民共和国国家统计局)，那么每年新发CVST患儿数量在65～115例。但是截至目前，在我国报道的大样本儿童CVST总共不足200例，且大部分为以神经科为专长的三甲医院所报道，在地市级医院或儿童专科医院报道较少[4-8]。

本研究总结国内外儿童大样本CVST(其中美国多中心的数据中含有部分新生儿，以儿童为主)的相关报道[4-10]，以分析儿童CVST的病因、临床表现、影像学表现及预后，从而加深临床医生对该病的认识，为临床医生早期正确诊断CVST患儿提供一定的临床思路，进一步提高该类疾病的诊治水平，以提高CVST患儿的预后其及生存质量[4]。

1 人口学数据

在几个大样本报道中，所有患儿年龄均<18岁，其中美国多中心儿童CVST患儿年龄≤12岁[10]。其中中国108例，男∶女为1.4∶1；国外患儿112例(含25例新生儿)，男∶女为55∶57，接近1∶1，美国多中心儿童CVST以女性为主(占60%)。国内男女比例要高于国外，分析其原因：其一，我国儿童CVST病例中，男性发病率高于女性，但是由于我国目前尚无以人口筛查为基础的CVST发病率，儿童CVST发病率的估计主要参考其他国家和地区所统计的数值，故有关这一原因尚无准确数据；其二，由于基层医生对该病认识不足，需要就诊于上一级医院，而在中国部分地区女性患儿无法得到与男性患儿相同的护理、照顾和治疗，导致大部分女性患儿不能够就诊于具有较好医疗条件的医院，从而导致本组研究资料中国内诊断的CVST患儿以男性为主。

2 临床表现

从报道中可以看出，大部分患儿的临床表现以颅内压增高、癫痫、局灶性神经症和全身症状为主，其中，25%以上的患儿症状有头痛、呕吐、发热、嗜睡、惊厥、颅神经异常、意识模糊、偏瘫、昏迷，而这些症状可见于感染、脱髓鞘等各种感染和非感染性中枢神经系统疾病，无任何一项可特异性地指向CVST，这是导致漏诊、误诊和治疗延迟的最主要原因，从而使患儿遗留严重的神经系统后遗症甚至死亡。而头颅CT、磁共振(MRI)、磁共振静脉成像(magnetic resonance venography，MRV)、数字减影血管造影(DSA)对于CVST的诊断均有一定的价值，所以能否意识到该病并开出特异性的检查是临床医生所面对的一大挑战[1， 11-12]。

3 血栓形成倾向风险评估

要了解血栓形成的风险，首先应深入理解血栓形成的过程及参与血栓形成的各成分及作用。体内血栓的形成必须满足3个条件：①心血管内皮细胞损伤。这是血栓形成最重要并且是最常见的原因。内膜损伤，内皮下胶原暴露可发挥强烈的促凝作用，通过一系列的反应，激活内外源性凝血系统，引起局部血液凝固，导致血栓形成。在儿童CVST患儿中，引起血管内膜损伤的因素以感染和免疫复合物沉积为多，所以存在上述表现的患儿，如果出现相应的临床症状，应该考虑到CVST。②血流状态的改变。这是影响血栓形成的第二个条件，主要指血液流速减慢和血流产生涡旋等改变，这有利于血栓形成。正常情况下，从血流中轴向外依次是红细胞、白细胞、血小板，最外层为血浆，当血液流速减慢或产生涡旋时，血小板可进入最外层，从而增加了与内膜的接触机会和黏附内膜的可能性，从而促进血栓形成。③血液凝固性增加。在某些特定条件下，血液凝固性增加也是导致血栓形成最重要的原因，这包括遗传性高凝状态和获得性高凝状态，有上述危险因素并存在相应临床症状的患儿也应该考虑到CVST。

4 目前已报道的与CVST有关的危险因素

①遗传性高凝疾病：如抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血因子Ⅴ的Leiden突变、凝血酶原20210位点突变和亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变；②获得性高凝状态：如肾病综合征和抗磷脂综合征；③感染：特别是耳部的感染如乳突炎和鼻窦炎，此外，脑膜炎也是发生CVST的重要影响因素；④炎症性疾病：主要为结缔组织病如系统性红斑狼疮和血管炎等；除上述因素，血液病、物理因素、脱水、恶性肿瘤也是引起CVST的重要原因[13-14]。最近的易栓因素与CVST形成的Meta分析得出的结论表明：各易栓因素发生CVST的OR值分别为：抗凝血酶缺乏7.06、蛋白C缺乏8.76、蛋白S缺乏3.20、因子ⅤG1691A突变3.26、凝血酶原G20210A突变2.43、脂蛋白(a)水平升高6.27、多个易栓因素存在11.86[15]。

虽然遗传性高凝状态作为CVST的危险因素已经得到广泛认可，但是国内由于受到检测条件的限制，对相关因素的关注度仍需提高。在本研究所纳入的5个大样本报道的108例患儿中，显示有4例为低蛋白C或低蛋白S血症，1例为凝血因子Ⅴ的Leiden突变，1例Ⅷ因子水平增高。而在108例患儿中，有多少例进行了上述相关因子的检测，报道中未给出[4-8]。而在欧洲多中心的研究中发现，42例中有22例进行了蛋白S和C检测，发现4例(18%)存在低蛋白S血症，无一例存在低蛋白C血症；20例进行凝血因子Ⅴ的Leiden突变检测的患儿中无一例存在该因子的突变；在13例进行Ⅷ因子水平检测的患儿中，7例(54%)存在高水平的Ⅷ因子。在该中心相关因素的检测中，阳性结果还有：14例进行检测的患儿中，4例(29%)存在亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变；其他包括20%存在抗心磷脂IgG水平的增高；11%发现有系统性红斑狼疮抗凝物的增高；15%存在抗凝血酶缺乏；阴性结果也显示：15例患儿无一例存在凝血酶原20210位点的突变[9]。美国多中心的数据显示：凝血因子Ⅴ的Leiden突变、蛋白C缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏的患儿分别为1例；蛋白S缺乏和系统性红斑狼疮抗凝物的患儿分别为2例，高胱氨酸尿症3例[10]。从上述结果可以看出，不管是来自国内还是国外的数据，除高Ⅷ因子水平和低蛋白S外，遗传性高凝疾病的检出率并不高，由于迄今无上述相关危险因素的大样本的筛查及统计，故无法明确遗传性高凝疾病在儿童CVST中确切的百分比。

在其他导致CVST的危险因素，并能够明确的因素中，国内以鼻部和耳部的感染最常见，其中在北京天坛医院诊断的12例CVST患儿中，有7例患儿有鼻窦炎，5例存在乳突炎；其他国内报道虽然比例较少，也存在由鼻窦炎、乳突炎和中耳炎所导致的CVST的病例[4]。欧洲针对42例患儿报道中，虽然42例中仅有1例存在鼻窦炎，但是耳部感染(乳突炎)的发生率高达47%[9]；美国多中心的研究显示，存在中耳炎、乳突炎和鼻窦炎的患儿占25%[10]。提示对儿童患儿，临床医生对具有相应的中枢神经系统症状的患儿，需要考虑到CVST的诊断。其他基础疾病如肾病综合征、血液系统异常、颅脑外伤、颅脑肿瘤亦多有报道，基础疾病的存在也为临床医生诊断CVST提供了线索。

5 CVST影像学表现

CT、MRI、MRV、DSA都可以作为诊断CVST的手段，各个检查都有其优缺点，在国内所报道的CVST患儿，大部分都进行了上述4项检查中的至少2项，甚至4项。结合欧洲和美国多中心的数据，结合不同的检测方法发现在CVST患儿中，主要累及的静脉窦或静脉系统详见表1。不管是单个还是多个静脉窦受累，上矢状窦是发生血栓最常见的解剖部位，其次为横窦、乙状窦和直窦，该特征也可见于其他国家和地区的患儿[16-17]。海绵窦受累在国内未见报道，仅见于4例来自欧洲多中心的患儿[9]。

表1 CVST患儿主要累及的静脉窦或静脉系统分布 例

6 治 疗

CVST的治疗以综合治疗为主，包括病因治疗、抗凝治疗、溶栓治疗以及手术和其他对症治疗[1， 12， 18]。虽然关于CVST的抗凝治疗仍有不同意见，欧洲多中心数据发现，积极给予抗凝治疗，患儿认知功能恢复较好[9]。

7 结 语

在国内报道的108例患儿中，61例(56.5%)患儿完全治愈，35例(32.4%)患儿临床出现好转，但遗留不同程度的神经功能损害；死亡患儿为12例(11.1%)。在欧洲和美国多中心的112例患儿中，40例(36%)患儿完全治愈，58例(52%)患儿临床出现好转，但遗留不同程度的神经功能损害；死亡患儿14例(12%)，其中包括6例新生儿。从两组数据来看，国内的治愈率高于欧洲和美国多中心的数据，而临床好转的情况要低于后者，两组数据死亡率相当。欧洲多中心数据表明与死亡相关的因素中，唯一有统计学意义的因素为入院时Glasgow昏迷评分<12分。认知功能在大龄儿童、无脑实质受损的患儿以及累及外侧静脉窦和/或乙状窦的患儿更好。发病年龄较晚、累及外侧静脉窦和/或乙状窦、无脑实质异常和积极予抗凝治疗均为认知功能良好的独立预测因素[9]。而我国对成人CVST的近期预后和多因素预测模型发现：年龄(≥37岁)、女性、意识障碍、直窦血栓形成和预后独立相关，这与儿童CVST有较大差异[19]。