富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白自身抗体相关性脑炎二例

赵俊杰，杨艳红

山东省济南市人民医院神经内科，济南 271100

电压门控钾离子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)抗体与边缘叶脑炎发病明显相关，目前已知的抗VGKC 抗体包括抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivation protein 1，LGI1)抗体和接触蛋白相关蛋白-2(contactin-associated protein 2，Caspr2)，其中LGI1蛋白是一种高度表达于中枢神经系统如海马及颞叶皮质的神经元分泌蛋白。2010年首次有研究者从一组以认知损害、癫痫、肌阵挛、低钠血症为主要临床表现的VGKC抗体脑炎患者中检测出LGI1抗体，证实多数VGKC抗体脑炎属于LGI1抗体脑炎[1]。济南市人民医院神经内科于2018年1月至10月诊治了2例LGT1抗体脑炎患者，临床表现为精神行为异常、癫痫发作、低钠血症或低钾血症，经免疫球蛋白及激素治疗后病情好转，现报道如下。

临床资料

病例1患者，女，59岁，因“发作性胡言乱语6个月”入院。6个月前无明显原因及诱因出现胡言乱语，主要表现为喃喃自语，伴喘粗气，腹部不适并吐酸水，呈发作性，每次持续10余秒钟缓解，整个过程意识清楚。门诊就诊后完善头部CT示大致正常，电解质检查示血钾2.9 mmol/L，遂以拟“焦虑状态、低钾血症”收入病房。入院后神经系统专科查体基本正常，实验室检查结果显示血尿常规、凝血功能、肝肾功、血钠、甲状腺功能正常，血钾2.9 mmol/L，甲胎蛋白15.46 ng/ml，CA125、CA199、癌胚抗原等均正常。完善肺部CT、腹部及妇科彩超检查均正常。测量简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)评分11分，蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)评分10分。给予抗焦虑、抑酸护胃、补钾等对症治疗。患者仍有胡言乱语发作，伴面部及右上肢的不自主抽动，症状持续几秒钟缓解，考虑面-臂肌张力障碍发作。头颅MRI检查结果示T2及FLAIR相双侧海马肿胀高信号病变(图1)。治疗过程中患者出现癫痫全面发作，意识丧失、四肢抽搐强直口吐白沫伴舌咬伤，持续5 min好转，完善脑电图检查示颞顶叶不典型尖慢波。给予口服丙戊酸钠预防控制癫痫发作。同时复查血钾示2.98 mmol/L，常规补钾治疗效果较差表现为顽固性低钾血症。病史分析：(1)慢性起病；(2)临床表现为精神行为异常伴面臂肌张力障碍发展至癫痫全面发作、持续低钾血症。初步诊断自身免疫性脑炎。跟家属沟通病情后完善腰穿脑脊液及血清自身免疫性脑炎系列相关检查。脑脊液检查显示压力正常；脑脊液常规示白细胞数为0，未见红细胞；脑脊液生化示蛋白420 mg/L(正常值150～450 mg/L)、葡萄糖3.84 mmol/L(正常值2.5～4.4 mmol/L)，同期血糖6.1 mmol/L(正常值3.89～6.12 mmol/L)。脑脊液LGI1抗体滴度1∶100，血清LGI1抗体滴度1∶10，其他副肿瘤相关抗体阴性。最终“LGI1抗体相关边缘叶脑炎”诊断明确，给予琥珀酸甲泼尼龙500 mg静脉点滴冲击治疗后每3d减半直至改口服醋酸泼尼松60 mg/d。同时予以人免疫球蛋白24 g/d静脉点滴(体质量60kg)，连用5 d。口服丙戊酸钠缓释片控制癫痫发作。经治疗后患者临床症状明显改善且复查血钾4.06 mmol/L。出院后患者定期门诊复查，醋酸泼尼松片每2周减5 mg直至减完。抗癫痫药物逐步减量。半年、1年、2年随访，目前已停药病情恢复良好未再复发。测量MMSE评分30分，MOCA评分23分。

病例2患者，女，82 岁，因“突发左侧肢体活动不灵1d”入院，伴尿失禁、不自主右侧转头，言语不清。曾脑萎缩多年，记忆力下降及伴胡言乱语4个月，未正规治疗。完善头颅CT检查显示腔隙性脑梗死。入院查体言语含糊不清，有时胡言乱语。鼻唇沟左侧变浅，左侧肢体记录3级，肌张力正常。感觉查体不合作，右侧Chaddock征阳性，共济运动不合作。患者入院第2天出现下颌及左侧肢体不自主运动，呼唤有应答，能按指令活动右上肢但头转向右侧，双眼右侧凝视。考虑患者病情加重、继发症状性癫痫应用地西泮推注后效果欠佳，诊断癫痫持续状态。联合抗癫痫药物治疗后症状控制，但患者意识障碍加重表现为浅昏迷。完善血液学检查示血常规、甲状腺功能、凝血功能、电解质、肝肾功正常。肿瘤标志物筛查示胃泌素前体80.58 pg/ml。完善头部MRI检查示T2及FLAIR相右侧颞叶、枕叶高信号病变。皮层受累明显，初步诊断脑炎(图2)。给予抗病毒、激素等治疗后患者意识逐渐好转为嗜睡，能间断交流但仍有胡言乱语，左上肢抬臂困难，左手可握持，左下肢可见蜷缩样动作。复查颅脑MRI示T2及FLAIR相右侧颞叶、枕叶、顶叶高信号病变，病灶较前扩大(图3)。建议完善脑脊液及血清自身免疫性脑炎及副肿瘤相关抗体检查，但家属考虑患者高龄目前治疗有效拒绝进一步检查自动出院。

图1T2及FLAIR相双侧海马肿胀高信号病变
Fig1Bilateral hippocampal lesions presented high signals on T2/FLAIR-weighted imaging

图2T2及FLAIR相右侧颞叶、枕叶高信号病变
Fig2Right temporal and occipital lobe lesions presented high signals on T2/FLAIR-weighted imaging

图3T2及FLAIR相右侧颞叶、枕叶、顶叶高信号病变
Fig3Right temporal and occipital lobe lesions presented high signal on T2/FLAIR-weighted imaging

出院3d后患者再次发生言语不能伴左侧肢体活动不灵入院，入院查体：嗜睡、言语不能，左侧肢体肌力0肌，右侧肢体肌力4级。左侧巴氏征阳性。下颌及左侧肢体仍有不自主运动。入院后复查血常规、凝血、甲状腺功能、抗核抗体、血钾均正常，复查肿瘤标志物仍示胃泌素前体72.99 pg/ml，完善肺部CT、腹部及妇科彩超检查未见肿瘤。血钠：133 mmol/L。给予脱水降颅压、抗病毒、补钠等治疗。治疗过程中患者癫痫全面发作，给予苯巴比妥肌注控制癫痫后患者意识障碍加重表现为浅昏迷，但下颌及左侧肢体仍有不自主运动，继续抗癫痫治疗。复查颅脑MRI结果示病灶明显扩大(图4)，复查血钠122 mmol/L，因患者病情较重未能完善脑电图检查。病史分析：(1)慢性起病；(2)临床表现为记忆力下降、精神行为异常、低钠血症、癫痫发作：首先出现口角及左侧面部不自主运动并逐渐加重，逐步发展为左侧肢体频繁阵挛发作。结合上次住院头MRI检查结果初步诊断自身免疫性脑炎。同时仔细询问患者发病过程无明确感染史而排除单纯疱疹病毒性脑炎和克雅脑病的可能性。患者意识障碍腰穿不合作，给予血清自身免疫性脑炎系列相关检查结果示血清LGI1抗体滴度1∶32，其他副肿瘤相关抗体阴性。最终诊断“LGI1抗体相关边缘叶脑炎”，与家属沟通后给予丙种球蛋白30 g/d(体质量73kg)静脉滴注5d，地塞米松10 mg/d持续静脉滴注，口服抗癫痫药物控制癫痫发作。意识障碍逐渐转为嗜睡，复查血钠136 mmol/L。出院后半年、1年随访，患者仍处于嗜睡状态，拔除鼻饲，口服抗癫痫药物控制。

图4T2及FLAIR相右侧颞叶、枕叶、顶叶高信号病变
Fig4Right temporal and occipital lobe lesions presented high signals on T2/FLAIR-weighted imaging

讨 论

近年来，随着神经元抗体不断被发现，边缘叶脑炎逐渐被认为是一种自身免疫性疾病。研究发现，LGI1抗体相关边缘叶脑炎主要临床表现为认知障碍、癫痫发作、低钠血症等[2]。本组2例患者均表现出认知障碍合并癫痫发作，与文献报道基本一致[3]。目前认为LGI1 抗体脑炎多见于中老年男性[4]，但我院2例患者均为中老年女性。LGI1 抗体脑炎临床起病多隐袭，无意识障碍或较轻，无明显低通气情况，但本组1例患者反复出现意识障碍，考虑与病灶范围逐渐扩大、患者高龄及抗癫痫药物的联合应用有关。本例82岁高龄患者慢性发病且病情反复并逐步加重，治疗效果欠佳，提示临床医师对于老年人出现认知障碍并癫痫发作者除考虑神经退行性疾病外应高度警惕LGI1抗体相关性边缘叶脑炎等自身免疫性疾病[5]。

目前研究认为，LGI1 蛋白主要分布在中枢神经系统，双侧海马区最密集，病变急性期影像学表现为头MRI的T2及FLAIR序列显示双侧海马区高信号，少数表现为一侧海马区异常或正常信号，以FLAIR序列更为明显。恢复期病变高信号减低且常伴海马体积萎缩或硬化[6]。本研究MRI示1例出现双侧海马高信号表现符合常规表现，但另1例表现为累及边缘外系统超出了常规病变范围。复习文献，国内外均有研究显示LGI1 抗体脑炎患者可出现边缘叶外脑组织受累，甚至有患者症状反复出现时新旧病灶均位于不同部位[7-8]。有研究分析LGI1 抗体脑炎患者的MRI、PET-CT成像及LGI1蛋白表达后发现，LGI1蛋白在人脑深部结构中的分布不对称，但此项研究未涉及皮层组织研究。我们考虑出现皮层受累的表现可能与LGI1蛋白表达分布有关[9]。在疾病早期18F-氟代脱氧葡萄糖PET-CT检查阳性率高于MRI，可见海马、基底节区代谢增高，随着病情好转，代谢逐渐减低。因经济受限本组2例患者均未完善PET-CT检查。

有研究显示，LGI1抗体脑炎患者60%以上存在低钠血症[10]，考虑可能与下丘脑和肾脏共同表达LGI1有关，本组1例患者出现持续轻度低钠血症。另1例患者出现持续低钾血症，经常规补钾治疗后效果差，后期免疫球蛋白及激素治疗后血钾恢复正常，考虑LGI1抗体脑炎可以合并持续性低血钾情况。目前也有LGI1 抗体脑炎患者合并持续性低钾血症的文献报道[11]，研究证实LGI1蛋白通过作用于突触前膜A型钾离子通道β亚单位使该通道失活，抗体与LGI1结合后阻碍其功能可导致钾通道激活后快速关闭，还可导致电压门控钾通道Kv1.1受体减少有关[12]。脑损伤后脑耗盐综合征也可导致低钠低钾发生[13]。本例患者还合并吐酸水情况，考虑有K+丢失过多的可能，但具体机制仍需进一步研究。既往文献报道20%～30%的患者伴有肿瘤，本院2例患者均未筛查出肿瘤。1例患者随访过程中病情完全缓解且未复发，1例重症患者意识障碍有所改善但预后不良。

综上，本组2例患者提示我们对于中老年人出现的认知障碍、癫痫发作及低钠低钾血症时，应注意筛查LGI1抗体相关性边缘叶脑炎，做到早确诊、早治疗，以最大程度减少后遗症，改善患者生活质量。