2018年意大利拓展性同情使用伦理指南介绍*

王助衡，王卫粮,赵婷婷，陈媛媛，惠 慧，薛阿利

(1 首都医科大学大兴教学医院重症医学科，北京 102600，1147070617@qq.com；2 首都医科大学大兴教学医院骨科，北京 102600；3 北京市良乡医院普外科，北京 102401；4 成都市第三人民医院病理科，四川 成都 610031；5 大连市中心医院心内科，辽宁 大连 116033；6 瑞安市人民医院风湿免疫科，浙江 温州 325200)

拓展性同情使用,也称拓展性临床试验,是指在一些情况下，经临床学科申请，医疗研究机构伦理委员会审议批准，根据初步研究依据允许在开展临床试验的机构内，给临床急需的其他适应症患者扩展使用尚未得到批准上市的临床试验药物。2017年底国家食品药品监管总局发布了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》(征求意见稿)。2018年3月BMCMedicalEthics杂志刊登了《意大利拓展性同情使用伦理指南》(https://doi.org/10.1186/s12910-018-0263-8)。本文将详细介绍该指南的内容，以期为我国相关工作提供参考。

1 背景

同情使用(Compassionate Use，CU),也称拓展性应用(本文称“拓展性同情使用”)，是指使用尚未得到上市批准的临床试验药物来治疗患者。欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)将其定义为将尚处在临床研究阶段还未获得上市批准的药物用于治疗患者。目前，在总共28个欧洲国家(或地区)中18个(64%)已经颁布了专门的拓展性同情使用的法规和程序。

意大利政府于2003年5月8日颁布了《临床试验应用治疗药物法》。该法规定临床研究之外使用尚未得到上市批准的试验药品的3个情形：对于严重的疾病没有有效的治疗方案；或罕见的疾病；或病情恶化致使患者生命垂危。对于第三个情形，即“病情恶化致使患者生命垂危”必须满足以下3个条件之一：旨在评估药物有效性的第3期临床试验正在进行或已经完成；当疾病使患者的生命处于危险状态的特殊情况下，可以使用只完成了2期临床试验的药物；现有的试验数据足以对药物的有效性和耐受性形成有利的意见。最后，必须有伦理委员会的评估意见医疗机构才可以提出CU的要求，即所有的拓展性同情使用在实施之前必须获得伦理委员会的批准。目前只有美国、西班牙和意大利等少数国家要求拓展性同情使用必须获得伦理委员会的批准。我们(原文作者Ludovica De Panfilis等，下同)认为，对于CU需要进行强制性伦理审查主要基于以下两点考虑：①CU可能涉及重要的研究内容; ②CU是基于使用未经证实安全性和有效性的药物，因此更需要对风险受益率进行评估。伦理委员会对临床提出CU请求应纳入快速审议程序，并给予可行性建议和指导。对缺乏充分研究证据、风险较大、影响因素众多而且不断变化的个案做出临床抉择和伦理审议裁决，不仅对于临床，而且对机构伦理委员会都是一个巨大的挑战。

《赫尔辛基宣言》提供的依据是：在个体患者的治疗中，在没有被证实的治疗方法或已被证实的治疗方法无效的情况下，医生在寻求专家意见的基础上，出于挽救生命、重建健康、减轻痛苦或提供希望的目的，并得到患者或法定授权代表的知情同意后，可以使用未经证实或授权的治疗措施。随后应当开展临床研究对这些治疗措施的有效性和安全性进行评价，必须记录所有的新信息，并在适当情况下将其公布。正如宣言所述，患者的知情同意、自由权利和生活质量是重要内容。总的来说，尽管患者的个体差异和疾病的不确定性对治疗结果起着决定性的作用，我们还是可以将CU相关的伦理问题追溯到三个经典的医学伦理原则：公正、仁慈和自治。

在这项研究中，我们将报告一个回顾性分析的结果，即意大利勒佐艾米利亚大区伦理委员会对于一位名叫阿维拉姆的默克尔细胞癌患者实施CU请求的伦理评价。该伦理委员会在研究了大量CU请求之后进行了专题研究并最终形成了讨论意见。在2015至2016年间，该伦理委员会收到了86项CU申请。勒佐艾米利亚大区2016年的人口基数为533827人。所有这些申请都得到了该伦理委员会的批准，尽管其中一些存在较为明显的问题。此外，还与意大利其他伦理委员会共享大量的CU请求。回顾性分析发现博洛尼亚大学医院伦理委员会在2010至2015年间收到了610个CU请求，其人口基数为873471人。

我们应用通用的伦理分析量表(表1)，通过研究一个具体的案例，探讨CU相关的伦理和道德问题。在复杂的临床情境中当存在价值冲突时要做出正确决定往往会陷入伦理窘境。更具体地说，窘境是当一个人必须在两个或多个相互排斥的行为之间做出选择时遭遇无法避免的选择决策矛盾，即选择一个必然导致放弃另外一(或多)个行为。伦理窘境的特征是做出决定的依据为涵盖伦理和价值的道德评价。

表1 伦理分析表

面对这样的窘境我们选择应用伦理分析法来寻找解决它的路径。

伦理分析的方法具体如下：

分析伦理委员会关于案例讨论会议的录音。

通过5次半开放式的访谈深入探讨会议上出现的重要问题，这5次访谈的对象分别为提出CU申请的肿瘤专家、缓和医疗专家和3名伦理委员会委员。我们在分析了伦理委员会的会议录音后选择了这位缓和医疗专家和在伦理讨论中起重要作用的委员作为访谈对象。在访谈开始前，我们获得了所有参与者的书面知情同意书。

伦理委员会的会议和访谈过程均被完整地录音并逐字纪录。本研究采用定性分析的标准方法对转录的文字进行分析并制定整个分析流程。

研究人员(潘菲里斯)逐字地转录了访谈内容并与其他研究者分享转录的文本，以便他们能够熟悉访谈的文字内容。研究者在备注中写下自己的评论和当时的想法。

研究者先拟定提纲，然后独立地审查文本，将对应的内容分配给相应的标题。

所有的研究者再共同重新确定提纲以提高需要讨论问题的一致性。

访谈中得出的主要议题见表2。

这项研究得到了勒佐艾米利亚圣玛丽亚诺瓦伦理委员会的批准(计划书2016/0028509，2016年11月30日)。这项研究的主要目的是进行临床/伦理决策分析，对于具体的伦理和临床问题提出指导意见。本研究的次要目的是促使拟提出CU申请的医师在正式申请之前进行道德自评和对如何申请CU提出初步的推荐意见。

表2 访谈中出现的主要议题

2 个案研究

2.1 提出CU申请的过程

意大利勒佐艾米利亚大区伦理委员会接到了一位肿瘤学专家使用Avelumab(商品名Bavencio)治疗一名默克尔细胞癌患者(年龄65～69岁)的CU申请。提出申请时，患者状态良好但疾病正在进展而且没有其他治疗选择。该肿瘤学专家所在医院的药剂科认为这名患者的情况不符合意大利2003年颁布的《临床试验应用治疗药物法》所规定的临床研究之外使用尚未得到上市批准的试验药品的法定情形。因此，该伦理委员会特意征求了意大利药品管理局的意见。意大利药品管理局认为医院药剂科的判断是正确的。尽管如此，肿瘤科主任还是坚持提交了CU申请并请求伦理委员会给予审查。

伦理委员会受理了这个申请，并组织召开了一个正式的会议。提出申请的肿瘤学专家也应伦理委员会的要求参加了这个会议。会上不仅对相关的伦理和临床问题进行了全面的评估，而且还深入讨论了监管方面的方法和流程。

会上发现，尽管有一些临床证据的支持，但目前没有证据证明这种药物的有效性和安全性，因此委员会决定进行详细审查。提出申请的肿瘤学专家称该患者已经充分了解了该药物的相关信息以及伦理委员会正在审查并可能批准这个治疗的情况。但是随着会议和调查的深入，委员会发现肿瘤学专家再给该患者介绍这种药物时使用了“唯一的选择”这样的词语，而且他还告诉患者“获得伦理委员会的批准是你可以使用这种药物的唯一途径”。在会议进行期间，患者正在等待答复，这种情况会不可避免地影响委员们的决定。因此，会议只集中讨论以下中心问题：是否违背伦理原则以及原则间的平衡；寻求一种既能满足临床需要有可以保障道德利益的解决方案；如何对CU的定义进行修改以使其更具可行性。

面临的伦理窘境可以概括如下：批准CU的唯一理由是基于患者所报的希望是正确的吗？或者说，只要以保护患者为目的就可以使用未经证实的药物并对此免责真的具有伦理上的辩护吗？(这种做法和可能会给患者造成“有希望”的假象)。

下面的伦理分析旨在阐释伦理委员会谨慎的审议过程和最终做出的具有积极意义的决定。

2.2 讨论与伦理分析

该伦理委员会对这个充满争议的CU申请进行了严谨慎重的讨论。虽然伦理委员会最终做出了决定，但因为存在伦理窘境，内部仍存在较大分歧。讨论的内容涵盖临床、伦理和相关策略，具体内容如下：①治疗的有效性和安全性以及患者的生活质量；②清晰、有效、充分的沟通；③拥有希望的权利；④缓和医疗的作用。伦理分析按照以下步骤进行：伦理冲突分析；治疗潜在的风险；做出选择的正当性。

2.2.1 评估药物的有效性和安全性保障患者的生活质量

对于访谈的深入分析显示，这个针对转移性默克尔细胞癌患者使用Avelumab的CU申请的依据是一个纳入88例患者的单组、开放式的、单中心的、由该药物生产厂商资助的2期临床研究(JAVELIN Merkel 200)。在访谈时，这项研究的结果还没有发表在同行评审的科学期刊上，而只是在最近的美国临床肿瘤学会议公开了它的摘要。这个摘要并没有报告统计学结论和全体患者的临床结局，而只报告了替代研究终点的结果：Avelumab的无进展生存期为2.7个月而传统化疗只有61天；唯一明显的优势是提高了6个月的持久应答率(29.1%比6.7%)(此不能用来评价免疫治疗的疗效)。

至此，伦理委员会必须面对以下问题：对于一个即将被疾病夺走生命的患者，我们仅以担心治疗的安全性为理由就做出禁止他获得该治疗的决定是正确的吗？患者的生活质量在临床和决策过程中应该发挥什么作用？什么情况下CU可能变成一种攻击性或失败的治疗？如何评估CU的适当性和由谁来评估？

患者的生活质量在很大程度上是患者主观的感受，因此在评价患者的生活质量时应优先考虑自治原则。健康相关生活质量是一个多维概念，包括对个体健康有影响的躯体、生理、功能和社会因素。而无效治疗的概念与患者的生活质量密切相关。2008年意大利国家生物伦理委员会将无效治疗定义为：“在具体临床情况下可以获得的益处与可能的风险甚至损害之间的不均衡。因此，必须对每一种治疗潜在的积极和消极影响之间的平衡进行评价”。因此，我们必须认真考虑患者的主观感受以及与其相关的多个因素。具体到这个案例中我们需要详细了解临床医生是否提供给患者的正确信息以及是否认真考虑了他(或她)的真实愿望。这是贯彻自治原则必然的要求，因为这些是患者根据自己的意愿做出有意识的选择的必要条件。正如克里斯曼所描述的那样，做出选择是实现意思自治的四种方式之一，而自治是一项基本权利，它是自由主义政治理论的基本概念，是实现尊严的根本途径，更是道德的必然要求。选择体现“自治”的能力，是人类自由的表达。

比彻姆和希尔德雷斯认为自治是自由自我的个人法则，自治原则要求尊重由自由决定的个人做出的选择。因此，伦理委员会最终的决定就是在尚未获得充分有效性和安全性证据的药物治疗和患者的愿望之间做出选择。

2.2.2 清晰、有效、充分的沟通

“监控词语的使用是伦理审查的一项必然要求”，对于不治之症更应如此。医方必须尽可能提供给患者恰当、清晰、真实、个性化的信息。正如意大利医学道德规范所述：“沟通时间就是治疗时间”。许多研究表明，良好、清晰和有效的沟通可以增进患者、医生和所有医疗保健人员的幸福感，并有助于更好地控制疾病症状，增加患者对于治疗的依从性。

实现与患者充分有效的沟通必须重视沟通的合理性。渐进、清晰、真诚和个体化的沟通对于患者面对生死攸关的治疗进行决策无疑是十分必要的。在本案例研究中，争论的焦点是沟通的方式是否适当和患者做出的选择是否必须被遵守。或者说如何证实患者的意识和对选择的理解？如果“患者应该拥有减轻极端痛苦的权利，并且为了最大限度地保护患者而推定患者在医生的协助下可以做出明智的治疗决定”是正确的，那么就应该接受“药物实验的数据的作用是非常有限的，不能成为评估综合药理学、临床和统计学信息的决定性依据。”的观点。

如果要批准这个CU申请，必须满足以下几点：治疗团队已经认真评价过这个治疗申请；已经与患者进行了清晰、有效的沟通，并详细告知了其他替代方案的相关信息；整个治疗团队认为这个CU是最好的选择(此观点为原作品观点)。

2.2.3 拥有希望的权利

在获得伦理委员会的批准之前临床医生就把这种治疗作为一种选择告知患者是实践中一种普遍的做法，但是这种行为可能会从根本上损害了患者的选择权。因为对于患者来说他们获得的是一个不确定的希望。对于伦理委员会来说会不可避免的感受到额外的压力，正如一位参加讨论的伦理委员会委员所说，如果我们的决定是“不予批准”，那么这样的决定会“不可避免地被患者视为拒绝了他(或她)最后的希望”。在这种情况下，需要对患者的希望权进行更加深入的讨论。

其实，对于患者的“希望权”一直是有争议的。有观点认为患者根本没有希望权，有的只是“感觉有希望，其本质是一种感觉而非权利。患者的这种感觉的有无和程度会受到多种因素的影响，它们包括是谁在影响患者、以何种方式影响、患者是否了解全面、真实的信息等。对患者来说，一个好的治疗需要真相，因为“实话，即使它带来痛苦，最终也会产生积极的后果，因为它会触发一个至关重要的自我思考的过程”。即使认为患者拥有希望权，它无疑也与患者的生活质量密切相关。正如伦理委员会的主席在访谈时所说：“我们不能希望长生不死，但我们可以希望拥有美好的人生直到生命的尽头。因此，缓和医疗是必要的。值得注意的是，不是缓和医疗终结了希望，而是因为错过了它才失去了希望。”

2.2.4 缓和医疗是更好的选择吗

伦理委员会在做出决定之前认真的听取了该医院缓和医疗团队对患者就其所患疾病、CU申请所涉及的治疗内容、可选择的其他治疗方案以及本人的愿望的评估报告。受访的缓和医疗专家表示，如果在现阶段实施缓和医疗很可能使该患者对缓和医疗产生误解，因为要实施一个成功的缓和治疗应该尽可能早的开始准备，而不是当所用的可选择的治疗手段都用完以后才想起缓和医疗。Temel等报告的2010年一项随机对照的研究结果显示，在确诊后就立即接受缓和医疗不仅可以改善患者的生存情况，还可以提高他们的生活质量，同时降低抑郁症的发生率。尽管应该承认缓和治疗不能或不能总是在肿瘤诊断后立即开始，但许多研究均指出它不能是患者已经用完了所有可用的治疗方案之后最后的选择。因此，缓和治疗必须尽早启动，而不是作为拒绝对伦理委员会拒绝该申请的理由和借口。

经过咨询缓和医疗专家，确认患者的意识清楚也了解了足够的信息，并愿意进行进一步的治疗尝试之后，伦理委员会批准了这项CU请求。在我们起草这个指南的时候，该患者已经可以从这个药物的使用中获益了。

该伦理委员会的一名委员说：“虽然在法律上对该请求的支持尚不充分，但在缓和医疗专家确认患者已经了解了必要的信息而做出了选择之后，如果我们拒绝了该请求，将对患者造成明显的和真实的损害，这种损害将明显强于治疗潜在的临床风险。”第一种损害被认为主要是一种的情感和道德上的损害；而第二种是潜在的临床损害。

该伦理委员会的决定是基于慎重严谨的评审程序，参考缓和医疗专家的意见，充分考虑了可能影响患者自我选择的多种因素和其自身的主观脆弱性，最终选择了患者的自治权。此外，对于关系自治的分析揭示了社会结构制约自治权的方式并指出尊严、尊重、同情和关心是关系自治定义的关键概念。此外，审查还重点评价了患者知情同意的真实性和对治疗选择的自愿性。

3 结论

伦理分析的结果涉及两个方面：①与CU有关的伦理原则；②伦理委员会对CU的作用和对如何提出CU的建议。此过程中浮现出许多值得深入研究的伦理问题：治疗有效性和安全性与患者生活质量之间的平衡；清晰、有效、充分沟通；患者的希望权；缓和医疗的重要性和时机。案例研究也有助于审查机构在面对处在生命最后阶段的具体患者时做出决策，而这样的决策是生物伦理和法律辩论的主要内容。伦理委员会的职责应该包括提高患者对治疗的认识水平和为临床医生提供关于“良好治疗方法”的伦理建议。

勒佐艾米利亚的伦理委员会最终批准了这项CU申请，并提出以下要求和建议：①CU的实施过程必须接受缓和医疗团队的动态评估。事实上，这样的动态评估有助于获得更完整的包括预后和治愈的可能性和患者剩余生命质量等内容的疾病资料，其真实性将高于仅由肿瘤学家提出的观点和提供的资料。②临床治疗团队在向患者提出富有同情心的使用CU建议之前应先获得伦理委员会的初步伦理评价。

为了确保临床治疗团队能遵守上述要求，伦理委员会要求以后在提交CU申请时应同时提交以下两份材料：①由缓和医疗专家出具的说明材料；②申请医生关于未向患者透露这种治疗可能性的声明。提出这些建议的目的有两个：提供早期启动缓和医疗的可能性；限制CU申请的数量防止其被滥用。将来的前瞻性研究可以探索同时实施缓和医疗定性和定量结果。