我国流感疾病负担相关研究进展

李文娟，王大燕

流行性感冒(简称“流感”)是一种由流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病。由于流感病毒传播速度快，且病毒容易发生变异，每年都会发生不同规模的流行，甚至每隔10～15年发生一次全球大流行。世界卫生组织(WHO)推测全球每年约有多达65万人死于流感相关的呼吸系统疾病[1]。流感的流行不仅对人群健康造成严重威胁，也产生巨大的社会和经济损失，即疾病负担。疾病负担的评价主要包括2个方面：流行病学负担和经济负担。流行病学负担的具体指标有：发病率、门诊率、住院率(超额住院率)、死亡率(超额死亡率)；经济负担的具体指标有：直接经济负担、间接经济负担和无形经济负担等。发病率和死亡率是反应疾病流行强度和严重程度的常用流行病学指标，但是较为片面和单一。随着我国流感监测系统的不断完善，目前研究主要是利用数学模型计算流感相关超额死亡率和超额住院率；也有研究利用实验室检测进行直接评价，但是成本较高，难以大范围实施。疾病不仅对健康造成损失，同时对个人和社会也造成相应的经济负担。目前对流感经济负担研究主要为个人直接和间接的经济负担。分析流感造成的疾病负担, 对于免疫接种策略的调整和公共卫生资源配置的优化具有重要意义。

本文根据PubMed、万方、维普、中国知网等数据库检索有关流感监测、发病率、疾病负担等相关文章，以及2009-2017年流感法定报告数据(来自中华人民共和国国家卫生和健康委员会)和流感监测数据(来自WHO FluNet数据库)[2-4]，对我国近年来流感疾病负担研究进行综述，以期较为全面反映流感对人群健康和社会经济的影响，为流感防控政策的制定，特别是流感疫苗免疫接种的推广提供依据。

1 流感的流行病学负担

1.1流感发病率和死亡率 流感作为我国法定报告传染病，通过疫情报告系统报告，其发病和死亡人数由中华人民共和国国家卫生和健康委员会发布。本文汇总了2009年以来的法定报告传染病流感报告数据，见表1。2009年我国流感发病率为14.9381/10万，这可能与我国2009年甲型H1N1流感流行期间部分甲型H1N1流感病例可能报告为季节性流感有关。此后流感发病率明显降低，至2012年又开始升高，2014年流感发病率上升至15.9046/10万。尤为值得关注的是，2016年流感发病率达22.3727/10万；2017年进一步上升至33.0994/10万。但是，由于流感病毒感染与其他上呼吸道病毒感染从症状上往往很难区分，而且每年流感流行季节感染人数巨大，轻症病例众多，就医人数只是其中部分，而且也难以实现逐例上报，因此法定传染病报告系统收集的病例数只能反映流感活动强弱的趋势，无法反映真实的感染人数。

基于社区和医院调查的流感发病率研究较法定报告数据能更接近实际情况。本文对相关文章进行搜索汇总(见表2)，基于社区和医院调查的流感的发病率远高于法定传染病报告数据，例如2009年珠海基于医院调查的流感发病率达19.2/1000，当年我国法定传染病报告显示流感发病率为14.3653/10万[5]；2015年长沙基于门诊调查的流感发病率为3.051/1000(1-3月)和1.91/1000(4-6月)[6]，而2015年我国法定传染病报告显示流感发病率为14.9381/10万。2016-2017年全国流感监测网络流感样病例报告分析，0～5岁儿童病例的构成比最高,为58.0%[7]。北京市基于流感样病例(influenza-like illness, ILI)监测系统估计0～5岁儿童流感年感染率为31.9%，因流感而导致的门诊就诊率15.4%[8]，流感是导致儿童就诊的重要原因。

表1 2009-2017年全国流感法定报告流感发病和死亡情况
Tab.1 National statutory reporting of influenza morbidity and mortality，2009-2017

年份发病数发病率(1/100000)死亡数死亡率(1/100000)2009198 38114.938 1130.0010201064 5024.832 670.0005201166 1334.931 940.00032012122 1409.065 340.00032013129 8739.590 9140.00102014215 53315.904 6430.00322015195 72314.365 380.00062016306 68222.372 7560.00412017456 71833.099 4410.0030

表2 基于社区和门诊调查的流感发病情况
Tab.2 Influenza incidence based on community and outpatient surveys

地点年份/月来源发病率(1/1000)Total0～5～15～≥60容许误差/%参考文献珠海2008门诊4.134.33.32.6①1.20.75[5]珠海2009门诊19.295.340.910.5①1.60.75[5]长沙2015(1-3)社区3.05110.93613.8611.171.1320.5[6]长沙2015(4-6)社区1.9111.2977.320.4341.0920.5[6]北京2015-2016ILI监测5.5②31.918.43.6-3.83.8—[8]

注：①为根据原文数据计算而来；②为包括有症状和无症状流感，单位为%。

1.2流感的超额死亡率 死亡作为疾病最为严重的临床结局，流感超额死亡率是评价流感对健康影响严重程度的重要指标，具体指标包括：全死因(All Cause，AC)、肺炎和流感(Pneumonia and influenza，PI)、呼吸和循环系统疾病(Cardiovascular and Respiratory，CRD)、慢性阻塞性肺疾患(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、缺血性心脏病(IHD，Ischemic heart disease)。在多项研究中，全人群因流感造成的全死因超额死亡率为(6.94～17.2)/10万，≥65岁人群则高达(48.7～185.62)/10万(见表3)。以北京为例，2007-2013年流感造成的全死因超额死亡率为17.1/10万，其中81%的流感相关死亡发生在≥65岁人群，该人群全死因超额死亡率为105/10万[9]。 2003-2008年对我国8个城市的研究显示，流感相关死亡病例中86%发生于65岁以上老年人[10]。因此，流感在我国造成严重的疾病及死亡负担，尤其对65岁以上老年人造成严重的死亡风险。这可能是由于老年人随着年龄增长，生理机能下降、合并基础疾病等因素影响。

虽然全死因能够较为全面反映流感造成的死亡风险，但是特异性较低。因而具体死因超额死亡率能更易于识别流感引起死亡的相关疾病，从而及时采取相关医疗措施降低死亡风险。2010-2012年广州市研究显示，在全人群中流感相关全死因超额死亡率为14.7/10万，呼吸和循环系统疾病超额死亡率为11.4/10万；在65岁以上老年人群中流感相关全死因超额死亡率为185.6/10万，呼吸和循环系统疾病超额死亡率为146.9/10万[11]。香港的流感实验室确诊住院病例≥65岁老年中16.4%需要收住重症监护，流感相关死亡率为11.1%[12]。因此上述研究提示，在不同时间和不同研究区域，呼吸和循环系统疾病始终是流感相关疾病中导致死亡的最重要死因。非常有必要对高危人群开展健康教育、疫苗接种、及时采取相关医疗措施，以降低流感相关疾病造成的死亡风险。

不同型别的流感病毒对健康的影响程度也存在差异。目前季节性流感主要包括甲型H1N1、H1N1pdm09(自2013年归入流感进行统计)、H3N2和乙型流感病毒。由于甲型流感不仅引起季节性流行，在历史上也造成多次大流行，对于甲型流感的研究较多；乙型流感多为局部流行，研究相对较少。随着近年来研究的深入，乙型流感的疾病负担也逐渐受到重视。 Feng L等[10]2003-2008年研究显示，2003-2008年大多数流感相关的超额死亡率中主要是以乙型和甲型H3N2为主，其中乙型所占比例高于H3N2；尤其是在以乙型流感病毒为主的年份(2007-2008年)，乙型流感相关的超额死亡率大约为H3N2流行期间H3N2相关的超额死亡率的两倍[10]。北京市2007-2013年研究发现，乙型流感相关超额死亡率(7.7/10万)高于其他甲型流感亚型[9]。因此，乙型流感造成的疾病负担应受到足够的重视，开展相关监测和研究，明确不同型别流感病毒相关疾病负担，以利于疫苗研发与推荐。

研究显示，位于温带的北方省份流感流行季为冬季，纬度最低的南方省份则主要集中在春季，中纬度的亚热带地区则呈半年周期[36]。我国甲型流感的年度周期性随纬度增加而增强，呈多样化的空间模式和季节性特征；乙型流感在我国大部分地区则呈单一的冬季高发趋势[36]。流感相关超额死亡率也呈现出地区差异，总体趋势为处于温带地区的北方省份高于亚热带的南方省份。研究显示2003-2008年中国北方城市流感造成的全死因超额死亡率为18.0/10万，而南方城市为11.3/10万[10]。这可能与流感在不同地理气候区的活动强度、主要流行株、流行持续时间和高峰时间、环境气候、以及社会经济发展水平等存在差异有关。由于我国不同地区出现流感高峰的时间不同，各地应根据流行特点调整流感疫苗接种时间，以达到更好的免疫保护效果。

2 流感的经济负担

流感的疾病负担不仅表现为较高的发病率和超额死亡率等健康损失，对社会和个人也造成了巨大的经济负担。尤其在流感的高发季节，大量患者就诊对医院的正常运转造成明显的压力，形成较高的住院负担。1996-2000年香港关于流感超额住院率研究发现，急性呼吸道感染的超额住院率以≥75岁年龄组最高，为266.0/100 000，其次为0～14年龄组(163.3/100 000)和65～74年龄组(83.8/100 000)；流感及肺炎的超额住院率以≥75岁年龄组最高，为176.3/100 000，其后依次为0～14年龄组(70.4/100 000)和65～74年龄组(58.7/100 000)。此外流感也造成≥75岁年龄组脑血管疾病(cerebrovascular disease, CVD)(55.4/100 000)、IHD(56.4/100 000)导致的超额住院率[18]。香港的流感实验室确诊住院病例65岁以上老年人中16.4%需要收住重症监护[12]。苏州一项研究显示，5岁以下儿童流感相关就诊率为14.6%～21.4%，其中2～5岁最高，为21.2%，其次为6～24月(21.1%)[19]。

表3 我国流感相关超额死亡率
Tab.3 Excess mortality associated with influenza in China

地区时间统计学模型全年龄(/100000)≥65岁(/100000)ACPIRCRDCOPDIHDACPIRCRDCOPDIHD参考文献香港1998-2013线性回归11.73.76.37.7NANA48.7NANANANANA[13]上海2000-2006率差模型8.90.1NA6.32.11.554.60.69NA40.812.910.4[14]北方城市2003-2008负二项回归18.00.4NA12.4NANA150.83.1NA106.0NANA[10]南方城市2003-2008负二项回归11.30.5NA8.8NANA75.43.6NA64.3NANA[10]广州2004-2006泊松回归10.61NA9.81.83.1111.3NANA104.1NANA[15]香港2004-2006泊松回归13.44.6NA9.52.91.9103.7NANA78.7NANA[15]北京2007-2013负二项回归17.2NANA13.5NANA105NANA88.2NANA[9]广州2010-2012负二项回归14.72.3NA11.42.82.2185.630.4NA146.941.729.3[11]合肥2010-2015准泊松9.90.62.7NA2.01.3NANANANANANA[16]盐城2011-2015线性回归6.9NA4.66.4NANA49.6NA35.645.9∗NANA[17]

注：AC，All Cause，全死因；PI，Pneumonia and influenza，肺炎和流感；R，Respiratory disease，呼吸系统疾病；CRD，Cardiovascular and Respiratory，呼吸和循环系统疾病；COPD，Chronic obstructive pulmonary disease，慢性阻塞性肺疾患；IHD，Ischemic heart disease，缺血性心脏病；NA，Not available。

对个人而言，经济负担主要有门诊、住院等医疗费用，以及亲属陪护造成的误工等；另外也造成患者生活质量下降。苏州市5岁以下儿童流感经济负担的调查发现，门诊患者的直接费用为555.66元，间接费用为243.81元；住院患者的直接费用为1 121.4元[20-23]。在四川、湖南、山东三省的调查显示，实验室确诊流感住院病例平均直接医疗费用为$1 797，其中儿童(<15岁)、成人(16～54岁)、老年人(≥65岁)直接医疗费用中位数分别为$231、$854、$2 263，高危人群(存在基础疾病)的直接医疗费用是低危人群(无基础疾病)的6倍[24]。香港≥65岁老年流感实验室确诊住院病例需收住重症监护者的直接医疗费用$36 588 ±21 482，无需重症监护者为$5 773±2 017[25]。Yang J等[26]一项覆盖全国范围的研究显示，流感门诊病例的平均费用为$155，其中直接医疗费用为$70，直接非医疗费用为$26，间接费用为$59；流感住院病例的平均费用为$1 511，其中直接医疗费用为$1 038， 直接非医疗费用为$277，间接费用为$197；对门诊病例而言，5岁以下年龄组的费用最高，而住院病例中则以60岁以上年龄组最高，尤其是合并有基础疾病者费用明显高于无基础疾病者；乙型流感的总经济负担略低于甲型流感，但是其临床相关费用显著高于甲型流感。流感以其较高的发病率和我国巨大的人口基数，造成了非常大的社会经济负担和庞大的医疗开支。

3 通过流感疫苗接种，降低流感疾病负担

疫苗接种是预防和控制流感的最为有效的措施，进行流感疫苗预防接种，可以减少接种者感染流感的机会或者减轻流感症状。Yang P等[27]在2012-2013年对北京市需要医疗干预的流感样病例进行病例对照研究，发现流感疫苗的保护效果为52%，尤其是60岁以下人群可达59%。杨桂月等[28]通过meta分析表明流感疫苗对老年人群ILI发生的保护率为58.00%。2011-2012年苏州的一项研究表明，流感疫苗对6～59月儿童的保护率为67%，提高疫苗接种率有利于降低需医疗措施干预的流感相关的ILI和严重急性呼吸道感染[29]。Zhou L等[30]通过建模分析发现，6～59月儿童接种流感疫苗的增量成本收益比(ICER)低于6～14岁。因而接种流感疫苗可降低老年人和儿童等高危人群流感相关并发症发生率，减少住院及死亡，降低治疗花费, 具有明显的经济效益[31]。

尽管流感在中国造成巨大的疾病负担，然而由于中国人口基数庞大，流感费用较高，因此流感疫苗未列入国家计划免疫规划，其接种主要基于自愿自费，而且目前的流感疫苗需要每年接种，这在很大程度上影响了疫苗接种率。据报道，2004年至2014年，全国疫苗接种覆盖率仅为1.5%～2.2%，60岁以上城市居民为4.3%，远低于WHA(World Health Assembly)设定的老年人群75%的目标[27, 32]。影响流感疫苗接种的主要因素包括：疫苗接种相关政策、经济收入、认知水平、健康状况、风险认知等[33-36]。采取相应措施提高流感疫苗的接种率是真正降低流感发病和死亡的首要途径。并且流感流行的季节特征和高峰期具有明显的地区差异，根据地区确定流感免疫接种最佳时期更为有利[37]。目前全球三价流感疫苗包括甲型H1N1、H3N1和1个乙型流感组分。2012年问世的四价流感疫苗包括2个甲型和2个乙型流感组分。香港采用Monte Carlo模拟方法对四价疫苗相较于三价疫苗的成本效益进行了初步评估，发现四价流感疫苗是较好的选择：从社会角度看，四价疫苗对香港人群除15～64年龄组外具有较好的成本效益，从医疗保健角度看最有成本效益的是6月～9岁和80岁人群[38]。2018年6月，我国首个四价流感病毒裂解疫苗获批上市，这将使我国更好的提高流感疫苗的覆盖率和保护效果。2018年9月中国疾病预防控制中心发布了《中国流感疫苗预防接种技术指南》(www.chinacdc.cn)，指导我国流感预防控制和疫苗应用工作[39]，为疾病控制和医疗机构专业人员提供流感和流感疫苗相关技术资料。与发达国家相比，目前我国开展的流感疾病负担研究还比较少，缺乏持续性。随着我们对流感疾病负担的深入认识和预防接种策略不断优化，相信我国的流感防控工作会进一步完善，更加有效降低流感发病率和死亡率。

利益冲突：无