甲状腺功能减退伴垂体增生及卵巢异常2例

胡永宾，单鹏飞，刘颖慧

（1.浙江省中西医结合医院，浙江 杭州310004；2.浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 310009）

长期严重的原发性甲状腺功能减退可伴有垂体腺瘤样增生改变，已逐渐被内分泌临床医生认识，但此类疾病还伴有生殖系统的明显异常，常被忽略。现报道2例以甲状腺功能减退伴垂体增生及卵巢异常为主要表现的患者，具体如下。

1 病例介绍

例1 女，24岁，因“月经稀少4年”于2016年6月14日入住浙江省中西医结合医院。4年前无明显诱因下出现月经稀发，间隔周期约35-80天，渐闭经，外院予黄体酮胶囊口服后重现月经，停药后又闭经；3年前出现双乳触压泌乳，量少；4个月前自觉视力下降，但未重视；3个月前妇科超声示“附件区多发膨大囊肿”，性激素检查示泌乳素（PRL）升高，垂体MRI示“垂体占位”。查甲状腺功能：TT3<0.15nmol/L（1.3～3.1nmol/L），TT4<3.9nmol/L（66～181nmol/L），TSH>150mIU/L（0.34～5.60mIU/L）。 未婚未孕，初潮14周岁，否认服用胃药史。入院查体：T 36.6℃，P 63次/min，BP 108/56mmHg，身高 160cm，体质量 53kg，颜面轻度浮肿，贫血貌，无甲状腺肿大，质地中等，未扪及结节，双乳Tanner分期5期，呈成年女性乳房，饱满并有触压泌乳。实验室检查：FT30.62pmol/L（3.5～10.4pmol/L），FT42.87pmol/L（7.5～24.1pmol/L），TSH>150mIU/L（0.34～5.60mIU/L），TPOAb 126.3mIU/L（0～60mIU/L），TGAb 正常；FSH 9.55U/L （卵泡期2.12～10.89U/L），LH0.1U/L （卵泡期 3.85～8.78U/L），PRL72.31ng/mL（3.34～26.23ng/mL），雌 二 醇（E2）1239.0pg/mL（卵泡期 24～176pg/mL），Hb85g/L（110～160g/L）， 肌酸激酶 348U/L （15～195U/L），CA125834U/mL（0～35U/mL）；心脏超声：心包积液，侧壁厚约25mm；垂体增强MRI：垂体大小约20mm×15mm×13mm，增强后可均匀强化，垂体瘤考虑（图1A）。妇科超声：子宫内膜厚5mm，双附件明显增大，左附件区见70mm×41mm×43mm囊性液性暗区，右附件区见76mm×44mm×45mm囊性液性暗区，内均可见多个分隔且分隔薄（图1B）。甲状腺超声：甲状腺偏小，回声不均。诊断：（1）原发性甲状腺功能减退伴垂体增生；（2）VW-G综合征；（3）继发性高泌乳素血症；（4）双侧卵巢巨大囊肿；（5）中度贫血。予左旋甲状腺素片50~100μg，1 次/d， 琥珀酸亚铁 0.2g，1 次/d，甲钴胺0.5mg，3次/d，口服治疗。3个月后随访，体质量下降6kg，贫血貌改善，复查实验室指标：FT37.42pmol/L（3.5～10.4pmol/L），FT422.53pmol/L（7.5～24.1pmol/L），TSH 1.78mIU/L（0.34～5.60mIU/L），FSH 7.35mIU/L （卵泡期 2.12～10.89U/L），LH 8.21mIU/L（卵泡期 3.85～8.78U/L），E231.4pg/mL （卵泡期 24～176pg/mL），PRL 32.56ng/mL（3.34～26.23ng/mL），CA125 15.2U/mL （0～35U/mL），Hb 109g/L （0～35U/mL）。心脏超声：心包积液消失；垂体增强MRI：垂体高约7mm，较前明显缩小（图1C）；1年后复查妇科超声：左附件区32mm×21mm×19mm，右附件区33mm×24mm×21mm，较前明显变小，形态饱满，两侧均见20个左右直径2～9mm大小囊泡（图1D）。

图1 例1头颅及腹部影像学表现。1A：治疗前增强MRI矢状位，垂体增大（箭头）；1B：治疗前妇科超声示附件区多发巨大囊性液性暗区；1C：治疗3个月后垂体缩小至正常（箭头）；1D：治疗1年后附件区多发囊性暗区明显缩小。

例2 女，23岁，因“活动后乏力2个月”于2016年9月14日就诊于浙江省中西医结合医院。2个月前渐感体力下降，10天前体检心脏超声示“心包大量积液”，无发热、胸闷胸痛。10年前患“肺结核”，正规抗结核治疗1年后治愈；8年前因左外耳道反复流脓外院诊断为“左侧慢性化脓性中耳炎”，抗生素治疗后症状缓解；未婚未育，无月经来潮。否认其他重大疾病及遗传病史。 查体：T 36.9℃，P 84 次/min，B 16次/min，BP 121/72mmHg， 身高 150.3cm， 体质量56kg，颈短且宽，多痣，后发际低，无颈蹼；双侧乳房Tanner分期3期，双侧乳头内陷，心浊音界向两侧扩大，心音遥远；左手第5指，右手第4、5指及左足第4趾均偏短。血常规：WBC 12.1×109/L，N%74%，血生化：血糖4.89mmol/L，总胆固醇7.42mmol/L，LDL-C 4.00mmol/L，肝功能、肾功能、电解质均正常。血ACTH （8am）10.70ng/L （9.2～52ng/L），8am 皮质醇13.18μg/dL（8.6～20.5μg/L），抗缪勒氏管激素 0.06ng/mL （0.76～11.74ng/L），β-胶原特殊序列 874ng/L（中青年 145～766ng/L），FT31.96pmol/L，FT42.75pmol/L，TSH>150mIU/L，TPOAb>1300mIU/L，TGAb>500mIU/L，FSH 4.1U/L，LH2.72U/L，PRL16.2ng/mL，E221.0pg/mL，Hb122g/L， 肌酸激酶 360U/L，CA125 12.6U/mL；心包穿刺并引流出淡黄色微浑液体800mL。外周血细胞染色体检查：45X，Turner综合征。垂体增强MRI及双手、足X线片见垂体增大（图2A）及多处掌骨（图2B）、指骨短畸形（图2C）；甲状腺超声：甲状腺大小正常，弥漫性回声改变，考虑桥本甲状腺炎；心脏超声：主动脉瓣畸形，二叶式主动脉瓣考虑，降主动脉起始段隔膜样回声，降主动脉缩窄考虑；妇科超声：幼稚子宫及卵巢，未见明显卵泡回声；附件MRI未见阴道影像。双能X线骨密度示：骨质疏松，全腰椎T值-2.6；双侧乳突内听道CT示：左侧乳突气化差，左侧中耳乳突炎考虑。耳鼻咽喉科会诊：双耳感音神经性耳聋，左耳混合型耳聋，左耳慢性化脓性中耳炎。 最后诊断：（1）Turner综合征（45X）；（2）桥本甲状腺炎；（3）原发性甲状腺功能减退；（4）甲减继发垂体增生；（5）甲减性心脏病；（6）心包积液；（7）先天性多发心血管畸形；（8）双耳感音神经性耳聋；（9）左侧慢性化脓性中耳炎。予左旋甲状腺素片75～100μg/d、补佳乐2mg/d口服。治疗3个月后复查：FT36.52pmol/L，FT414.03pmol/L，TSH 4.48mIU/L，FSH 31.29U/L，LH 9.13U/L，E25.0pg/mL，Hb 135g/L，肌酸激酶176U/L，CA125 13.7U/mL；垂体MRI示垂体较前明显缩小（图2D）。2017年5月6日补佳乐改为芬吗通口服行人工周期，2017年8月复检双乳房Tanner分期5期，骨骺端基本闭合，双能X线骨密度提示全腰椎T值为-2.2。

图2 例2头颅及四肢影像学表现。2A：初诊时增强MRI矢状位示垂体弥漫性增大，17mm×13mm×11mm，增强可明显强化；2B：双手X线正位片示多处掌骨、指骨短畸形（箭头），骨骺未闭合，TW3法测骨龄13.9岁；2C：双足正位片示左第4跖骨短畸形（箭头）2D：治疗3个月后垂体缩小。

2 讨论

本文2例均为青年女性，且存在严重的原发甲减及垂体腺瘤样增生，甲状腺素替代治疗后甲状腺功能均恢复正常，垂体增生均明显缓解。长期甲减反馈性刺激垂体TSH细胞代偿性增生，增生的垂体在影像上可呈腺瘤样改变，有时可压迫视交叉神经影响视力视野；同时，严重甲减时下丘脑生成促甲状腺素释放激素（TRH）增多，后者刺激TSH细胞及PRL细胞增生，易致PRL升高，因此甲减伴垂体瘤样增生临床上容易被误诊为垂体PRL瘤，甚至行不必要的垂体手术，术后出现医源性垂体功能减退[1]，垂体瘤样改变须排除原发甲减，应引起医生的重视。

与甲减继发垂体增生不同的是垂体PRL瘤多无原发性甲减，而PRL升高更显著 （通常大于200ng/mL），E2及FSH偏低；而甲减继发垂体增生者PRL升高常有限 （通常小于150ng/mL），E2及FSH正常或升高，甲减纠正后PRL、E2及FSH均可降至正常。本文例1初诊血E2明显升高，甲状腺替代治疗后明显下降至正常。

1960年未成年女童甲减继发假性性早熟及性腺增大首次被系统性报道，被命名为 “Van Wyk-Grumbach 综合征（VWGS）”，2012 年后国内也陆续有个案报道[2-3]，且多为女童，伴有双侧卵巢明显增大伴多房性囊肿。本文例1为成年女性VWGS，更为少见，表现为甲减伴双侧卵巢多发巨大囊肿。因CA125可显著性升高，易误诊为卵巢恶性肿瘤，需要及时排除。

例1卵巢大囊肿发生机制为：甲减反馈激活下丘脑-垂体轴，TRH、TSH明显升高，TSH与FSH结构相似，均为相同α亚单位及相似β亚单位组成，高水平TSH能依赖性激活FSH受体[4]，且升高的TRH刺激FSH轻度升高并抑制LH分泌[5]，故表现为卵巢FSH受体过度受刺激，卵泡增大，出现多囊伴囊内积液，子宫内膜增生期样改变[6]。E2显著升高是由于卵巢颗粒细胞内FSH受体持续被刺激，致芳香化酶作用增强，雄烯二酮转化为雌激素增多。CA125显著性升高与甲减对CA125清除速率下降及心包积液、卵巢巨大囊肿CA125合成过多有关[7-8]。本例甲减替代治疗后CA125及E2迅速降至正常，附件区多发大囊肿明显消退，卵巢体积较治疗前明显缩小。随访至今，患者甲状腺功能持续正常已3年，双侧卵巢仍有多发小囊肿，直径2～9mm，左侧16个，右侧 19 个，且睾酮偏高（0.85～1.21ng/dL），无自发月经，予黄体酮口服撤退治疗后月经来潮，具体机制尚不清楚。

例2与例1甲减伴垂体增生程度相似，但性腺变化截然相反，例2存在先天性卵巢发育不全，即Turner综合征（TS），表现为卵巢子宫幼稚、E2低下、身材矮小、短指/趾畸形、心血管系统畸形、骨骺闭合延迟、骨矿化不良、耳道畸形易患中耳炎等，该患者呈现出一系列的TS症状[9]。TS易患自身免疫性疾病[10]，最常见的是自身免疫性甲状腺炎，后可发展至甲减[11]，具体机制与一条X性染色体缺失有关。因此，年轻女性如发现原发甲减也应警惕TS的可能。TS因卵巢发育不良，合成性激素能力极差，雌激素暴露不充分致骨骺闭合延迟且易骨质疏松。该病经左甲状腺素及雌孕激素替代治疗后可纠正甲减，乳房、子宫及外阴亦可发育，骨质疏松好转，但卵巢产生卵子能力仍差，或不具备正常生育能力。

本文2例均是青年女性，均有长期严重的原发性甲减及继发垂体瘤样增生，例1表现的VWGS为原发甲减还继发双附件区巨大多房囊泡样变，E2明显增高；例2表现为子宫卵巢小而幼稚，且E2明显降低，与例1形成强烈对比，考虑先天染色体异常所致，本文2例能加深对两种疾病的认识，以减少误诊误治。