非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化的诊断和治疗进展

李俊缨 纪雅丽 张继平 熊鸣 陈金军

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)日渐成为全球性肝病主要原因之一，尤其是抗病毒药物问世后，北美洲非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关失代偿肝硬化肝移植率已超越丙型肝炎。目前很多NAFLD临床队列研究均证实纤维化程度与患者肝病相关事件及肝外事件死亡等预后相关，且是决定患者预后及肝移植率的主要因素。除肝脏疾病外，NASH相关肝硬化也存在全身多系统并发症，如心血管事件、肿瘤等，严重威胁病人生命安全。国内多学科对于NASH相关肝硬化重视欠佳，因此NASH相关肝硬化成为肝病临床医生甚至相关学科临床医生关注重点。

一、定义和诊断标准

2018年NAFLD诊疗指南提出NASH肝硬化定义为组织学证实既往或现存肝细胞脂肪变性≥5%的肝硬化[1]。目前定义要点是除外病毒性、酒精性、自身免疫性、药物性、遗传代谢性等肝病，1)组织学或影像学证实脂肪变的肝硬化；2)既往组织学或影像学诊断脂肪变或至少一个代谢组分异常，(1)体重指数(BMI)≥25 kg/m2；(2)空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L，或2 h PG≥7.8 mmol/L，或已诊断为糖尿病接受治疗；(3)血压≥140/90 mmHg，或已诊断为高血压；(4)甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L，或男性高密度脂蛋白(HDL-C)<0.9 mmol/L，女性HDL-C<1.0 mmol/L )的隐源性肝硬化。

二、流行率

NASH相关肝硬化流行率及发生率在全球不同区域及不同种族差异很大。全球多个长期随访队列中，肝硬化患者发生率如表1所示。

Estes等预测美国2030年NASH进展期肝纤维化/肝硬化(F≥3)患者人数增长160%，约占NASH患者总人数的29%[5]；Paul J等得出NASH相关肝硬化确诊率从2002年1%升至2016年16%[6]。总之，NASH相关肝硬化流行率随时间迁延而增长。

三、危险人群

(一)高龄、肥胖、糖尿病(D2M)、绝经期女性与男性 队列研究证实高龄、肥胖、D2M作为NASH相关肝硬化的独立危险因素(n=144)[7]。 NASH合并D2M患者中，肝硬化患者占20.6%(n=501)。D2M家族史或 D2M前期不作为NASH相关纤维化进展的独立危险因素[8]。男性和绝经期女性肝纤维化进展率分别是未绝经女性NASH患者的1.5、1.8倍[9]。

(二)易感基因 研究证实PNPLA3与NAFLD进程间存在强相关；而rs738409 SNP也被证实与肝脏纤维化严重程度相关[10]。TM6SF2 E167K(rs58542926 C/T)在包括胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)代谢上起重大作用。然而，比起占人群中93%的C等位基因(EE基因)携带者而言，较少人拥有的T等位基因(EK+KK基因)作为心血管疾病(CVD)的保护因素，可降低TC、TG、LDL-C的量，却是 NASH相关肝硬化疾病发展进程的危险因素[11]。

(三)其他 NASH患者中胃瘤球菌比例与纤维化进展程度相关[12]。Yong-ho Lee等2 761例NAFLD患者有12.2%患有肌肉减少症，根据体重指数(BMI)和胰岛素抵抗指数稳定评估法进行分层，证实肌肉减少症作为NAFLD纤维化进展的危险因素[13]。

四、疾病谱

NASH相关肝硬化进展存在肝内及肝外事件。肝病相关事件包括代偿期及失代偿期肝硬化，其中失代偿期肝硬化是以腹水、胃底-食管静脉曲张出血、肝性脑病、肝肺综合征、肝肾综合征等为表现，可发展为慢加急性肝衰竭(ACLF)、原发性肝癌(HCC)等；而肝外主要是合并心血管疾病(CVD)、2型糖尿病(D2M)、肾脏疾病及其他合并症，如直肠癌、内分泌疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)、骨质疏松等。NAFLD患者长期随访队列中，其疾病谱导致死亡的原因包含肝病相关、心血管及肝癌肿瘤等，如表2所示，全球多个NAFLD队列对于肝病相关死亡进行随访的数据。

表1 不同队列肝硬化发病人数汇总

表2 不同NAFLD或相关队列肝病相关事件死亡人数汇总

五、诊断

(一)肝脏病理 肝脏病理目前是诊断NASH相关肝硬化的“金标准”。NASH相关肝硬化病理评分系统主要是采用CRN改良NAS评分的NFS系统，分为脂肪变性，炎症活跃度，肝脏纤维化三个评分系统进行计分。除了NFS评分外，还有其他肝纤维化评分，如metavir、Knodell、Scheuer、Ishak、Laennec评分等。然而，像Knodell、Scheuer、metavir等这些纤维化评分只能进行简单的肝硬化分级；而Laennec分级则是METAVIR的细化版本，即对于肝硬化亚分级做了详细的解释。所谓“脂肪变性燃尽”(burn-out)的NASH肝硬化，即随着肝脏纤维化程度进展，脂肪变程度随之减少。因此，对于NASH相关肝硬化的诊断，无法单靠病理评分解释。肝脏病理也有不足：创伤性及片面性，尤其是对于局部肝脏脂肪变而言，肝脏活检病理产生诊断误差。

(二)无创性诊断评分及血清学标志物、影像学 NASH相关F3常用无创诊断评分、影像学、血清学诊断方式及其诊断效能如表3所示。

因此，NASH相关肝硬化的无创诊断中影像学MRE和TE及纤维化评分FIB-4对于纤维化进展诊断有较高准确性。

六、管理

(一)预防 NASH相关肝硬化的一级预防主要是积极筛查NASH高危人群，控制高危因素，延缓甚至逆转NASH的发生、发展；二级预防是尽早诊治NASH相关肝硬化，争取阻止纤维化进展、逆转纤维化程度、预防肝内外事件发生。

(二)治疗 NASH相关肝硬化影响预后的因素决定治疗靶向，精准指导NASH相关肝硬化患者治疗。NASH相关肝硬化治疗包括生活方式干预、手术、药物等。目前药物治疗大多为基于包括糖尿病在内的代谢综合征治疗基础上的延伸，且尚无药物通过FDA的批准用于NASH相关肝硬化的治疗。Bedossa总结研究进展：病理特点中，肝纤维化进展与肝病相关死亡率及总死亡率相关，而炎症、胆管反应与肝纤维化程度相关[25]。因此治疗的重点在于阻止及逆转肝纤维化进展。如表4所示，目前NASH相关肝硬化治疗方法相关研究进展。

A-B.NASH进展期肝纤维化(小叶内轻度脂肪变性，较宽的纤维间隔形成，未见完整假小叶。Laennec分级4A，H&E、Masson染色)。C-D.NASH相关肝硬化(小叶内偶可见脂滴，大量宽间隔形成，可见完整结节。Laennec分级4B，H&E、Masson染色)。E-F. “burn-out”NASH相关肝硬化(小叶内基本无脂滴，很宽纤维间隔形成，假小叶形成。Laennec分级4B，H&E、Masson染色)。

图1NASH相关纤维化进展与脂肪变性关系组织学图片

表3 常用无创诊断公式及血清学标志物诊断效能

截断值=9.6 PPV:55.3% NPV:87.9%

表4 NASH相关肝硬化治疗方法

相比于其他常见慢性终末期肝病肝移植，NASH相关肝硬化肝移植患者有高龄、女性较多、BMI更高、移植后生存率与其他慢性肝病并无差异等特点；但等待率较高，与低MELD评分和低肌酐水平等有关。肝移植生存率/死亡率如表5所示。

表5 NASH相关肝硬化肝移植生存率/死亡率

(三)NASH相关肝硬化并发症筛查 NASH相关肝硬化并发症筛查主要包括HCC、胃底静脉曲张筛查等。Mittal等证实，NASH相关无硬化HCC患者比其他病因所致无硬化HCC比例高[33]。因此，NASH相关HCC筛查中，需要通过超声筛查无硬化基础的HCC。Petta等提出NASH相关肝硬化食管-胃底静脉曲张的筛查，基于FibroScan的NAFLD硬化标准(M型号探头血小板>110 000 mm3且LSM<30 kpa，XL探头血小板>110 000 mm3且LSM<25 kpa)对比普通Baveno VI和 扩展Baveno VI，可锐减内镜筛查需求，且将漏诊率控制于5%之内[34]。

七、NASH肝硬化：亟需解决的主要临床问题

总之，NASH相关肝硬化日益成为全球慢性肝病的主要负担。目前中国大陆存在以下诸多问题亟待解决：NASH相关肝硬化定义、发病率及疾病负担程度、终末期肝病(ACLF、HCC等)发生率及临床特点、生物标志物(血液、腹水等)、病理特点、肝硬化药物治疗靶点及相关并发症筛查策略的优化等。以上问题可以作为我们未来临床及科研工作重点。