培土生金法治疗儿童哮喘缓解期的Meta分析与系统评价

李丽香， 张任攀， 张静蓉， 陈四文

哮喘是儿童常见的一种慢性呼吸道疾病，临床上以反复发作的喘息、咳嗽、呼吸困难和胸闷为主要症状，其主要特征为气道变态炎症、气道高反应性以及气道反应性阻塞[1]。据全球疾病负担报告中指出，哮喘已成为儿童主要致残性疾病之一[2]，我国儿童哮喘患病率为2.11%，其中3～6岁患病率最高[3]，严重影响了患儿的生活、学习和生长发育，并给家庭和社会带来沉重的心理负担和巨大的经济损失[4-5]。根据全球哮喘防治创议方案，哮喘的控制采用阶梯式的治疗进行管理，哮喘缓解期的患儿以防止症状加重和预防复发为主[6]。目前小儿哮喘的治疗以抗炎治疗为主，通过吸入性糖皮质激素达到缓解症状的目的，但需要长期用药，停药后复发率高，未针对病因进行治疗[7-8]。大量研究表明，中医药能有效缓解哮喘患儿的症状，减少发作次数，增强儿童的免疫力，从而有效预防哮喘的复发[9-11]。

“培土生金”是治疗儿童哮喘缓解期的重要治则，根据五行相生理论，通过调理脾胃以补益肺气，从而达到治疗疾病的作用。目前运用培土生金法治疗儿童哮喘缓解期的相关研究越来越多，并取得良好成效。但大多样本量偏小，缺乏循证医学证据的支持。本研究旨在整合分析相关的文献资料，运用Meta分析的方法评价培土生金法治疗儿童哮喘缓解期的疗效，为临床实践寻求循证学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索CNKI、Wanfang、CMB、PubMed、Cochrane数据库有关培土生金法治疗儿童哮喘缓解期的随机对照试验。检索时限为建库至2019年1月1日。中文检索词：培土生金、补脾益肺、健脾益肺、健脾补肺、健脾润肺、哮喘、儿童、小儿、中药、草药、中成药、中草药；英文检索词：child、children、asthma、Asthmas、Bronchial Asthma、Asthma,Bronchial、traditional Chinese medicine、Chinese medicine、Chinese materia medica、Chinese herbal medicine、Chinese medicinal herbs等。同时追溯相关文献的参考文献，检索策略采用主题词结合自由词的方式。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究对象：≤18岁哮喘缓解期儿童；(2)诊断标准：西医诊断标准符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[12]，中医诊断标准符合《小儿哮喘中医诊疗指南》[13]中肺脾气虚证，主要表现为气短自汗，咳嗽无力，神疲懒言，形瘦纳呆，面白少华，大便溏泻，舌淡苔薄白，脉细软等；(3)研究方法：临床随机对照试验，仅限中英文；(4)干预措施：治疗组以培土生金方药为主，对照组以西药治疗为主；(5)结局指标：至少包括以下指标之一：总有效率、哮喘发作次数、中医证候积分、肺功能[最大呼气流速峰值(peak expiratory flow，PEF)和第1秒最大呼气量(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)]、生化指标[血清免疫球蛋白(IgG、IgA)和嗜酸性粒细胞(Eosinophil，EOS)]。

1.2.2 排除标准 (1)非临床随机对照试验和观察性研究；(2)数据资料不全或数据有问题的研究；(3)结局指标不全；(4)仅有摘要。

1.3 数据提取及文献质量评价 由2名评价员分别独立进行文献检索，阅读文献题目及摘要进行初步筛选，符合纳入标准则进一步全文阅读，最终符合者纳入。如遇分歧请第3个评价员参与协商解决。资料提取内容：基本资料、干预措施、疗程、结局指标、随机方法、分配隐藏、盲法、失访/退出。质量评价依据改良Jadad评分量表[14]进行纳入文献的质量评价，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，统计学方法参照Cochrane系统评价手册[15]。对每个研究进行异质性的卡方检验(α=0.05)，若P≤0.1或I2>50%，选择随机效应模型，则表示异质性高，寻找异质性来源；当I2≤50%，P>0.1，选择固定效应模型，则表示异质性低。计数资料采用相对危险度(RR)；计量资料采用均数差值(WMD)或者采用标准化均数差(SMD)并计算95%可信区间(CI)。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检纳入文献472篇，逐层筛选后，剔除不符合纳入标准文献，最终纳入文献总数21篇[16-36]，共计1 483例受试者。筛选文献流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究的基本特征见表1。

2.3 质量评价 根据改良后的Jadad对纳入的21篇研究进行质量评估，其评分及详细描述见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 共有15个RCT[16-24,26-27,29,31-33]以总有效率为结局指标，共计1 063例研究对象。各个研究间具有异质性(P=0.02，I2=49%)；结果显示：治疗组的总有效率优于对照组[RR=1.25，95%CI(1.17,1.32)，P<0.000 01]。见图2。

图1 文献筛选及结果流程图

2.4.2 哮喘发作次数 共有9项研究以哮喘发作次数为结局指标[16,18,23-24,27,30,32,34,36]，共计560例研究对象。各研究间异质性偏高(P<0.000 01，I2=77%)，选择随机效应模型分析。结果显示：治疗组的哮喘发作次数低于对照组[WMD=-0.65，95%CI(-0.83，-0.46)，P<0.000 01]。见图3。

2.4.3 中医证候积分 共有7项[21-23,25,30-31,36]研究采取了“中医症状积分[37]”对纳入的研究进行评价。各研究间存在异质性(P=0.007，I2=66%)，采用随机效应模型。研究表明：治疗组在改善中医证候方面优于对照组[SMD=-1.44，95%CI(-1.81，-1.07)，P<0.000 01]。见图4。

2.4.4 肺功能和生化指标 以下研究以肺功能、生化指标作为结局指标。各个结局指标的研究间均存在同质性，采取固定效应模型。研究结果表明：治疗组在改善肺功能和生化指标方面均优于对照组。见表3。

表1 纳入研究的基本特征

注：T为治疗组；C为对照组；①总有效率；②中医证候评分；③哮喘发作次数；④IgA；⑤IgG；⑥EOS；⑦FEV1；⑧PEF⑨不良反应

表2 纳入研究的改良Jadad质量评分

图2 两组总有效率比较

图3 两组哮喘发作次数比较

图4 两组中医证候积分比较

表3 肺功能和生化指标各条目的Meta分析

2.4.5 安全性评价 12项[21-25,27-28,30-32,35-36]研究对不良反应做出反馈，其中，有10项[21-25,28,30-32,35]研究出现阴性结果，2项[27,36]研究具体报道不良反应发生例数，其中治疗组患者不良反应发生率为1.75%(7/399)，对照组组为2.91%(11/378)，不良反应以轻度恶心、呕吐、口干、咽部不适和鼻腔出血为主，由于不良反应发生类型及程度存在差异，故未进行Meta分析。经χ2检验后发现，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 发表偏倚分析 对纳入的21项[16-36]研究进行发表偏倚分析，以总有效率为指标，RR值作为横坐标，SE[log(RR)]值作为纵坐标，绘制漏斗图，显示图形不对称，表明存在一定程度发表偏倚。见图5。

图5 纳入研究总有效率漏斗图分析

3 讨论

哮喘的发病机制尚未明确，Chauhan等[38]认为辅助性T细胞(Th1/Th2)失衡是哮喘气道炎症发生的主要原因，T、B淋巴细胞介导的免疫反应在哮喘发病过程中有重要的调节作用。各种原因引发T、B淋巴细胞功能紊乱，可引发致病因素入侵，进而引起哮喘的发作或经久不愈[39]。

西医学多偏重在发作期抗炎和平喘治疗，而缓解期以预防复发为主[40]，这正与中医学提倡的“发时治标，平时治本”的基本治疗原则相吻合。哮喘在中医属“哮病”范畴，病位在肺，“夙根”是其关键病理产物，哮喘缓解期的中医病机为本虚标实，肺脾气虚为哮喘缓解期最常见证型[41]。《叶天士医案大全》提到“咳嗽久非客症，治脾胃者，土旺以生金”指出健脾补肺是治疗关键。培土生金法是根据五行相生理论，用补益脾气的方药补益肺气的方法。脾为母属土，肺为子属金，脾为后天之本,运化水液。若肺虚导致脾虚,即所谓“子盗母气”,肺不能布散津液，脾不能疏化水精，而致凝聚成“夙根”；脾气旺，肺脏得养，肺无痰贮，咳喘自平[42]。小儿肺脏娇嫩，脾常不足，采用健脾益气、补肺固表等以扶正固本截痰，增强机体适应性和抗病能力，来延长缓解期、预防哮喘的复发。故临床中常采用培土生金法治疗小儿哮喘缓解期。

由本次Meta分析结果可见：培土生金方药治疗肺脾气虚证儿童哮喘缓解期疗效明显优于单纯西药治疗。培土生金方药可提高血清IgG、IgA水平，使患儿机体免疫能力提高，抗病功能恢复正常状态，《内经》中提出“正气存内，邪不可干”，说明正气在疾病的发生过程中起着主导作用，决定着疾病的发生与否。所以此法不仅能够提高患者抗病能力，还能减轻哮喘发作症状，从而减少复发。肺功能是评估哮喘病情严重程度和控制水平的重要依据之一[43]。培土生金方药在提高FEV1、PEF水平，和降低外周血EOS水平具有一致性，提示哮喘发病中FEV1、PEF和EOS水平有一定相关性[44]，培土生金方药可能通过抑制气道慢性炎症，改善气道阻塞起作用，与增强肺气的作用相关。这表明培土生金法治疗肺脾气虚证儿童哮喘缓解期是有效的，值得进一步探索。

在所有纳入RCT中，12项研究对不良反应做出反馈，其中，有10项研究出现阴性结果，2项研究具体报道不良反应发生例数，症状轻微，样本量小，缺乏长期随访的记录，不足以判定培土生金方药安全性的证据。因此，临床口服培土生金方药治疗儿童哮喘缓解期的安全性尚不能做出肯定结论，还需进一步研究。本次Meta分析共纳入21个RCT，质量普遍偏低，Jadad评分3分以上仅3篇[31,35-36]。根据Cochrane评价手册可见文献的研究方法不够严谨，从研究方案设计上，多数未提供样本量估算及依据，可能导致结果检验效能的降低；在随机分配方面，仅3篇[18,28-29]采用随机数字表，3篇[31,35-36]采用电脑产生随机数方法分组，其余只提及随机字样，并未具体描述；所有文献均为提及隐藏分配；盲法方面，其中3篇[23,31,36]采用双盲，1篇[25]采用单盲；结果数据完整性方面，所有研究均未检索到研究方案的注册，只有7篇[21,25,30-31,35-36]关注失访/退出情况，意味着其他研究缺乏回访，可能会夸大临床疗效；发表偏倚方面，漏斗图图形不对称，存在一定程度发表偏倚；此外，国外研究仅2篇[35-36]，存在一定的语种偏倚，多数为自拟方由医者据临床经验所拟，存在一定偏倚。

综上所述，现有证据显示：培土生金方药可进一步提高肺脾气虚证儿童哮喘缓解期的总有效率、哮喘控制水平，调节患儿免疫功能，减轻哮喘发作程度，改善其肺功能、外周血EOS水平。但受纳入研究的质量和数量限制，应进一步实施多中心、大样本、高质量的临床随机对照研究加以验证。