国内药用辅料的困境与创新

■文 /董 鹏 刘立军 王志豪

药用辅料在药品中的作用日趋重要，已经从简单的赋形剂和附加剂发展成为具有各种功能的重要组成部分。

当药物加工成各种类型的制剂时，通常都要加入一些药用辅料——有助于制剂成形、稳定的辅助物质。药用辅料具有赋形、充当载体、提高药品稳定性、增溶、助溶、缓释和控释等重要功能，对制剂的质量、安全性和有效性也有一定影响。随着制剂多样性的发展，药用辅料在药品中的作用日趋重要，已经从简单的赋形剂和附加剂发展成为具有各种功能的重要组成部分。

发展现状

近年来，随着人们对辅料功能作用认识的不断加深，以及国内医药市场需求的不断推动，药用辅料产品开始逐渐向专、精、新的方向发展。以药典辅料收载品种为例，2015年版《中国药典》收载药用辅料66个类别，总数达270个，其中新增137种，修订97种，修订数量占总品种的70%。2015年版《中国药典》还新增加了可供注射用辅料标准，收载可供注射用等级辅料23种。《2019—2025年中国药用辅料市场深度调研与发展趋势预测报告》显示，目前我国药用辅料有1 000多种，整个药用辅料市场规模占全部医药市场的10%～15%，2018年我国药用辅料市场规模约为281亿美元。国际上药用辅料通常占全部医药市场的15%～20%，预计2023年全球药用辅料市场规模将达到853亿美元。

随着我国药品审评审批制度的改革、医药产业的快速发展，药用辅料相关政策也相继出台。2016年3月，国务院办公厅印发的《关于促进医药产业健康发展的指导意见》提出：发展技术精、质量高的医药中间体、辅料、包材等配套产品，形成大中小企业分工协作、互利共赢的产业结构。2016年8月，国家食品药品监督管理总局发布《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》，针对目前存在的突出问题，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批，标志着药用辅料的管理从批文时代跨入文档管理时代，与国际药用辅料管理制度接轨。2017年2月，国务院印发的《“十三五”国家药品安全规划》明确提出，要加强药用辅料和药包材料监管，探索以关键质量风险控制为核心，以备案管理为手段的药用辅料、药包材与药品关联审评审批制度体系。

我国对药用辅料行业发展的重视正在逐步提高。一方面，国务院颁布《生物产业发展规划》，明确药用辅料在药品发展领域关键基础性作用。另一方面，药用辅料行业的监管体系日渐规范。同时，2015年版《中国药典》首次将药用辅料单独成册，并增加《药用辅料功能性指标指导原则》，助推药用辅料行业的规范发展。

中国医药作为一个新兴市场，受到各个大型跨国企业的青睐，国际辅料巨头纷纷进入中国市场，抢占国内医用辅料市场。目前，德国默克集团、德国美剂乐集团、法国罗盖特公司、美国卡乐康公司等国际辅料生产巨头，已通过多种方式登陆我国药用辅料市场，其部分品牌产品处于垄断地位，使得国内企业面临着较大的竞争压力。同时，很多跨国医药企业也向药用辅料行业延伸，在中国建立药用辅料研发中心及生产中心，这无疑加剧了医药市场的竞争。

创新的困境

近年来，我国药用辅料的研制、生产、使用和监管取得了长足进步，但在规模大小、管理法规、标准制定等方面还存在诸多问题，药用辅料生产有待升级。

第一，药用辅料行业呈现“小、散、乱”的阶段性特征。受资金限制，规模较小的药用辅料生产企业的产品质量难以得到保障，从而导致低端药用辅料产品竞争激烈而高端产品供给严重不足、药用辅料行业市场集中度很低等一系列问题的出现。此外，我国在药物制剂的开发方面素有“重原料药，轻辅料”的观念，从而导致药用辅料产业起步比较晚。

第二，技术门槛与研发投入有待突破。药用辅料的生产是从化工粗品到辅料精品的炼制过程，国内化工企业生产药用辅料技术大多不成熟，专门生产药用辅料的企业研发投入不足，质量管理较为落后，很多大分子药用辅料质量检验仅仅停留在理化性质的简单鉴别，缺少对功能性指标的鉴别与检测。复杂、新型的药用辅料大多由生产技术较成熟的国际大型化工企业生产，主要供应商包括美国陶氏杜邦（DowDuPont）、德国巴斯夫（BASF）、德国瓦克化学（Wacker Chemie）、美国亚什兰（Ashland）、法国阿科玛（Arkema）、德国赢创（Evonik）等，而国内企业的身影很少出现。

第三，市场监管制度不完善，管理有待加强。药用辅料标准与化学原料药标准的一个重要区别就是药用辅料的功能性指标。目前，我国专门从事药用辅料生产的企业较少，行业门槛较低，许多辅料生产企业是由食品添加剂企业或化工企业转型而来的，对药用辅料的质量控制一直遵循着化学原料药的管理思路和模式，这类企业通常缺乏对药用辅料生产的严格管理和产品质量控制，做不到专、精、新这几点。此外，我国《药品管理法》也未明确规定药用辅料的生产需要按照药品生产质量管理规范（GMP）进行管理，导致我国药用辅料的规定无法保障药品的安全性。

第四，上下游产业链条衔接不够紧密。我国药用辅料行业呈现“两极化”。对工艺复杂、技术及质量要求高的新型和复杂产品供给严重不足，而对低端市场，其供给普遍出现膨胀虚增现象。我国药用辅料生产企业约470家，多分布在环渤海、长三角和珠三角地区，山东、江苏、广东和河北是药用辅料生产企业的聚集省份，而其他省份的规模普遍较小、规范化程度较差。目前，我国规模较大的药用辅料生产企业有湖南尔康制药、安徽山河药用辅料、安徽黄山胶囊、天津红日药业等。整体而言，我国药用辅料上下游产业链衔接性不够紧密，尚未形成“化工企业—辅料企业—制药企业”的产业链。尽管我国大宗药用辅料基本能满足国内需求，但质量标准与国际标准相比，仍存在一定的差距。

创新之策

药用辅料的质量问题可引发整个药品行业的系统性风险。因此，要高度重视药用辅料的科学监管。此外，在科学监管中，要注重结合我国国情以及药用辅料行业健康可持续发展的需要，完善相关监管制度。具体包括以下几点。

第一，优化意识，提高质量。药品出现问题的影响是一个点，辅料出现问题的影响却是一个面，甚至涉及这一类辅料所用的制剂。因此，要高度重视辅料的科学监管。改变药用辅料种类或供应商的企业应提交相应的资料及供应商审计的结果。关联审评后，制剂企业作为责任主体，必须强化责任意识和产品质量风险意识，转变观念，对产品质量负责，根据制剂的特性、变更的具体情况以及变更对药品的影响程度进行详细的药学研究，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，保证变更后不对产品质量产生影响。要进一步开发智能化辅料以适应新品种及制剂型的开发需要，尤其是对疗效确切的药物制剂进行二次开发，使其逐渐接近国外的质量水平。

第二，升级转型，研发新料。新型药用辅料的开发与应用对药物制剂性能的改良、生物利用度的提高以及药物的缓释、控释等都有非常显著的作用。一个优良新辅料的出现，可开发出一大批制剂产品，并带动其质量的提高。同时，新型药用辅料的开发也可为我国药物制剂的转型升级、打入国际市场提供有力的支持。新型药用辅料的研发途径主要有3种。一是全新药用辅料的开发。由于全新辅料的研发周期长、风险大、投入大、回报率低，建议辅料开发商应加强与制剂企业合作研发，这种合作开发模式将成为药用辅料研发的发展方向。二是在现有辅料中开发新的规格，即在现有辅料的基础上，对辅料功能性指标进行研究开发，使原有辅料的一些性能改变，以适应新制剂的需求。三是预混辅料的开发。预混辅料是将多种单一辅料按一定配方比例，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个辅料整体在制剂中使用，发挥其独特作用。今后中国制剂辅料研究与开发的重点将是优良的缓释与控释材料、优良的肠溶与胃溶材料、靶向制剂材料、无毒高效药物载体、无毒高效透皮促进剂与适合各种药物剂型的复合材料。

第三，完善标准，规范制度。国际标准通常对药用辅料的含量都作了具体规定，因此，建议对现有的药用辅料检测标准进行梳理，行业协会及相关企业也要积极配合药用辅料信息数据平台的建设，通过数据库的形式将各种药用辅料的标准统一收载后，建立标准筛选机制，明确各级标准之间的优先选择标准。对应用范围广、标准较多较杂的药用辅料，建议尽快起草相应的国家标准增加药用辅料品种数量，允许根据特定制剂的需求，对药用辅料标准进行调整，推行《中国药典》适用性证书。同时，建议在《中国药典》2020年版修订过程中，将工作重点放在药典标准体系的建立上，重点开展药包材和药用辅料相关、通用性技术要求的制定和完善以及标准体例的规范等。

第四，深化改革，提升效率。药用辅料作为药品质量和疗效的重要影响因素，与药品作为一个整体进行审评审批，使药包材、药用辅料企业和药品上市许可持有人之间由商业关系转变为质量共同体，使得供应链上下游之间衔接更加紧密，有利于更好地保障药品质量。目前，国家市场监督管理总局的审评审批制度改革在监管思路和理念上均做出了调整，取得了显著的成效，尤其是关联审评审批制度改革，通过实施“放、管、服”，合并或取消不必要的审评审批，充分证明了审评审批制度的益处。同时，药品制剂生产企业需要承担起对制剂以及药包材及辅料的质量责任，在产品的研发、生产、上市后再评价、不良反应收集和报告的整个生命周期里，都必须把药包材、药用辅料作为影响药品安全性和稳定性的重要因素。

总之，我国已有多家药企开始集中药物辅料研发，以辅料创新为基础建设带动制剂型升级，这将会成为药企在复杂外部环境变化中脱颖而出的制胜法宝。相信未来的药用辅料质量标准将逐步统一并得到提高，做到更加系统化、规范化、精细化。此外，我国药用辅料行业也应加强规范化发展，在政策促进和行业标准规范发展的基础上，不断完善行业的管理体系,调整产业结构，促进国内企业研发实力的提升和产品经营销售的规范化发展。最后，希望我国药企在国际大垄断之困境下逆风翻盘，在行业大改造带动的创新下奋然前行，探索一条适合我国药企自己发展的特色路线。