外用0.5%马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床分析

邹 筠，袁 华*，付荣华，金平亮，谭梅军

（1 江西省儿童医院整形科，江西 南昌，330006；2 广东省妇幼保健院整形美容中心，广东 广州，510010）

婴幼儿血管瘤是婴幼儿中常见的良性肿瘤，发病率高达8.7%-12.7%，好发于头颈部，约占全身的60%，其次是躯干和四肢[1].根据病灶的位置分为浅表型，深部型和混合型；根据病情发展分为增殖期、静止期和消退期。其典型的临床表现在生后1年内快速增长，尤其在生后3月内，由于瘤体好发部位，使之成为患儿家长的严重的心理负担，因此尽早治疗成为目前许多家长的迫切需求。2008年Leaute-labreze[2]等应用普萘洛尔治疗一例心脏病偶然发现其对血管瘤具有较好的疗效，从而开始了β受体阻滞剂治疗血管瘤的方法，但对于小婴儿（≤3月）、面积小，位置表浅的血管瘤并不合适。2010年，有报道同样为β受体阻滞剂的马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗血管瘤效果好。因此在2017年1月-2018年1月，我院对诊断婴幼儿血管瘤的2个月以内的小婴儿采用0.5%马来酸噻吗洛尔外用治疗，观察其临床疗效及安全性。现报告如下：

1 资料及方法

1.1 临床资料

选取2017.1-2018.1在我院诊断婴幼儿血管瘤患儿60例，年龄≤2月。其中男30例，女30例。血管瘤位于颜面部25例，头皮20例，会阴2例，躯干四肢13例；瘤体面积0.5cm×0.5cm--3cm×4cm。根据Waner等的血管瘤分类方法进行分类，其中浅表型瘤体（位于乳头状真皮层）48例，深部型（位于网状真皮层或皮下组织）3例，混合型9例。

1.2 方 法

1.2.1 治疗前准备血常规，肝肾心肌酶谱无机四项，空腹血糖，心电图，心脏彩超，瘤体彩超等常规检查。用药前测患儿基础血压及心率，呼吸。并征得患儿家长同意并签署同意书及超药品说明书。

1.2.2 药物剂型武汉五景药业 国药准字H42021078 0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液

1.2.3 治疗方法局部外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液涂至瘤体表面，再用化妆棉覆盖，使药水与瘤体充分接触，防止药物过早挥发，每个3小时一次。用药过程密切观察患儿血压，心率情况。

1.2.4 疗效判定标准患儿每月复查一次，用药3个月后通过肉眼观察瘤体颜色变化及彩超检查测量瘤体大小变化及血流情况.采用Achauer[3]等提出的4级标准进行分析：差（I级）为瘤体缩小《25%;瘤体颜色无明显变化，彩色多普勒检查提示瘤体血流丰富；中（II级）为瘤体及皮损颜色消退》26%；瘤体颜色变浅，彩色多普勒检查提示瘤体血流减少，血管瘤体内血管的阻力系数增加，而血流峰值降；好（III级）为瘤体及皮损颜色消退》51%；瘤体颜色变淡红色，彩色多普勒检查提示瘤体无明显血流，血管瘤体内 血管的阻力系数明显增加，而血流峰值明显降低；优（IV级）为皮损消退〉75%，瘤体消失及病损皮肤恢复或接近正常肤色；彩色多普勒检查提示瘤体无明显血流。有效率以II级以上计算。

1.2.5 用药安全性评价用药后观察患儿呼吸，心率，睡眠，饮食等方面的情况，定期复查血常规、肝肾功能，心肌酶谱、空腹血糖及血钾。

2 结果

2.1 临床疗效

所有患儿中有2例患儿出现不良反应，予以停止治疗，其余患儿用药3个月后患儿瘤体张力均有不同程度的降低，颜色变淡，体积缩小。彩超检查血流信号都有减弱。根据疗效判定标准：优15例，好27例，中11例，差5例。其中浅表型48例均有效，有效率100%，混合型9例有5例有效，有效率55.56%，深部型有效率0.00%。如下表1：

2.2 不良反应

60例患儿其中有2例患儿用药后出现低血糖及嗜睡等表现，予以停药观察，症状消失，血糖正常。其余患儿均无异常。

3 讨论

婴幼儿血管瘤治疗方法有很多种,目前公认的一线治疗是非选择性β受体阻滞剂普奈洛尔.但口服普奈洛尔的不良反应的发生率高，包括心动过缓，低血压，低血糖，嗜睡，食欲下降，支气管痉挛等[4-7]，近期有学者提出普奈洛尔药物透过血脑屏障，长期服药是否存在未知的不良反应？这就对我们临床治疗带来了新的思考！

表1 三种类型的婴幼儿血管瘤临床效果比较

我们知道婴幼儿血管瘤在1岁内是增长期，尤其在头3个月内增长速度快，由于普奈洛尔的药理风险，及生物利用度低,个体差异大,容易与其它药物发生星湖作用,且药物半衰期短,血药浓度波动大,需要重复给药,但对表浅的病变及2月内的小婴儿服用普奈洛尔的安全性就有待研究，并非特别适宜。

本研究发现对2个月以内的患儿在其一旦发现瘤体就采用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液外涂，可以很好的控制瘤体增长。其优点如下：1、早期治疗可以早期抑制血管瘤增长，瘤体越小越表浅效果越好，治愈后瘢痕越少；2、外用给药患儿无痛苦，给药简便，指导家属给药，用药当天住院观察，无异常第二天即可出院，减少经济费用；3、我们采用外用药后再用化妆棉覆盖，使药水与瘤体充分接触，防止药物过早挥发，也增加了药物时效。3、给药后完全不影响患儿的日常生活。4、停药后，无明显反弹。

局部外用B-受体阻滞剂治疗IH由于能避免口服后全身吸收导致的不良反应，安全性较高，其不良反应主要为皮肤局部红肿、蜕皮、出疹、瘙痒等，停药后一般可恢复[8]；

本研究中60例患儿仅2例患儿（为早产儿）用药出现低血糖及嗜睡等表现而停用，其余58例患儿用药3个月后瘤体都有改变，其中 浅表型48例均有效，瘤体颜色变淡，体积缩小，有26例瘤体完全消失；深部型瘤体虽然没有明显缩小，但减缓瘤体增长速度。这58例患儿未出现明显的不良反应。

噻吗洛尔是一种非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，首先于1978年在美国用于治疗青光眼，且在小儿人群中的治疗具有安全性。虽然对噻吗洛尔局部用药的作用机制仍不清楚，大部分学者考虑可能与口服普萘洛尔相似，收缩血管、抑制血管生成、诱导细胞凋亡 。且其对心肌无直接抑制作用，而它的药理作用是普奈洛尔的4-10倍[9-11]。其特点主要为起效快、不良反应少、耐受性好，对瞳孔大小、对光反应及视力均无影响。2010年,有报道局部外用0.5%马来酸噻吗洛尔眼药水治疗眼睑血管瘤有效。而且全身不良反应显著少于口服普奈洛尔，尤其在用于新生儿血管瘤的早期控制。我们采用局部外用药物的方式使得血管瘤局部有着较高的药物浓度，而全身的药物血浆浓度较低，从而不良反应较少。[12-15]虽然存在样本量的限制，本研究仍表明了局部应用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗浅表型瘤体的有效性和安全性，对混合型和深部型瘤体也有很好的控制其增长。在小婴儿期发现瘤体采用局部用药瘤体有着较高的药物浓度，给药也方便，成本低，不良反应少，易推广，在临床治疗中深得广大患儿家长的认可和接受。目前对该药的给药次数和给药方式国内并无统一规范化的研究报道，期待进一步研究从血管瘤表皮给药的局部吸收以及全身吸收的药代动力学数据，以确定合适的给药次数及疗程、给药方法。