伏邪理论与BRCA1/2基因突变：一个中西医结合视角下的卵巢癌发病机制探析*

肖 乔 ，沈 影 ，韩凤娟

（1.广州中医药大学热带医学研究所，广州 510405；2．黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科，哈尔滨 150040）

据统计，卵巢癌的发病数在美国、中国各为22280、52100例，而死亡人数各达 14 240、22500 例，其恶性度在妇科肿瘤中居高不下，5 a生存率仅46%[1-2]。中医古籍将卵巢癌多归于“石瘕”“肠覃”“积聚”“癥瘕”之名，而无明确描述。历代医家认为其发病多与寒凝、血瘀、痰浊等病因相连，与肾、肝、脾三脏密切相关。经言“胞络者，系于肾”，笔者认为卵巢癌发病与肾脏关系密切，因先天伏寒潜匿于肾络，最初无自觉症状，随年龄渐长，外受风寒毒邪而内外相合，致使寒凝血瘀，瘀毒内阻，体内寒、痰、瘀、毒病理因素共同化为伏毒，暗耗机体而发病，与西医遗传因素中BRCA1/2基因突变的影响具有相关性。

1 伏邪理论与卵巢癌发病机制的关系

1.1 伏邪理论溯源 伏邪理论来源于《黄帝内经》，形成于汉晋时期，发展于唐宋年代，于明清年间渐趋成熟。清代王燕昌《王氏医存》言：“伏匿诸病，六淫、诸郁、饮食、瘀血、结痰、积气、蓄水、诸虫皆有之。”伏邪的概念，经历代医家补充，从温病理论范畴延展到各种疑难杂病病因中，现今主要指患者感邪后，潜伏于体内不立即发病为特点的一切致病邪气，包括饮食失常、情志失调、外邪入侵于体内的痰饮、瘀血、郁毒等病理因素，其中也包括伏气温病[3]。

周仲瑛教授率先提出“伏毒论”，认为恶性肿瘤符合伏毒特征，各种先后天致病毒邪潜于人体，初不觉异常，发病后病情严重，致使体内湿毒互结，黏滞难移，病情迁延而难愈。伏毒理论现今多用于探讨恶性肿瘤的转移机制，将伏毒与西医学肿瘤干细胞联系起来，认为“正虚毒结”是恶性肿瘤的基本病机[4]。作为妇科肿瘤恶性度之首位的卵巢癌，笔者认为其发病过程亦以“正虚毒结”为病机，并从卵巢癌特禀体质而言，与“寒凝”密切相关，是以“先天伏寒”体质为基，受后天环境影响，阴寒凝滞，血行不畅而致瘀，以“寒、瘀”为主的伏毒内生，伺机而发病。

1.2 先天伏寒证与卵巢癌体质相关性 《黄帝内经》中论述了卵巢癌与寒的相关性：“寒气客于肠外，与卫气相博，气不得营……息肉乃生。其始生也，大如鸡卵。”及“积之始生，得寒乃生”，因寒邪凝聚于少腹，气血为之凝泣，营卫运行不通，积聚渐生而为病。陶方方等[5]亦认为卵巢癌患者中存在虚寒的病理因素，卵巢癌患者先天禀赋不足，阳气不得宣发布散，阴寒伏于内而不发，多有三阴冰凝之性，随着病情的进展，手足凉、畏寒症状逐渐明显，随妇女“七七”之年，天癸随肾气衰竭，正气无力抗敌，肾虚而寒象明显，体质以阳虚者多见[6]，具“先天伏寒”体质，沿袭于父母禀质，从现代理论而言，类同于遗传因素中的基因突变，具家族遗传性。

1.3 伏毒入络为卵巢癌病理因素 卵巢癌与冲任联系见于《素问·空骨论》：“任脉为病……女子带下瘕聚。冲脉为病，气逆里急。”而“冲任之本在肾”，肾为先天之本，肾虚冲任失调，脏腑失和，气机紊乱，气滞血瘀，癥瘕渐生，故卵巢癌相关脏腑可责之于肾脏。尤在泾曾言：“少阴为阴，寒邪亦为阴。以阴遇阴，故得藏而不发也。”同气相求，正气亏虚，寒邪伏匿于少阴肾络，而成先天伏寒证，初无明显症状，后在内因与外环境影响下触发伏邪，伏寒稽留肾络，血行不畅，络脉瘀阻而致瘀毒。伏寒化毒，阻于肾络，冲任失调，“血不利则为水”，水湿停聚于中焦，故卵巢癌早、中期可见腹水；水湿聚于内，伏邪与湿相聚，湿为阴邪，质地黏稠，困阻气机，致使伏邪难以祛除，藏匿于体内，耗伤人体正气。从表观遗传学而言，卵巢癌患者体内发生基因水平甲基化修饰，恶性肿瘤具侵袭能力，暗耗正气，致使发病即病势迅猛，易于传舍其他脏腑，耐药且难治。

2 遗传基因突变与卵巢癌发病机制的关系

卵巢癌约20%～25%的发生与遗传关系密切[7-8]，现已发现的易感基因有 BRCA1、BRCA2、BRIP1、MSH6、TP53、MSH2、PTEN 等近 19 种。在基因突变导致的终身风险中[9]，BRCA1/2基因突变患者分别为59%、16.5%，而MMR基因突变（EPCAM/MSH6/MSH2/MLH1/PMS2）仅占 4%～24%，故而BRCA1/2基因突变在遗传因素中占主导地位，以常染色体显性方式遗传，为现今研究热点。BRCA1/2为抑癌基因，分别列于17号及13号染色体，能参与DNA损伤的修复、细胞周期的调控等，其基因发生突变会增加卵巢癌、乳腺癌等癌症易感性。发生BRCA1/2遗传突变的患者，即先天伏寒证患者，虽能增加卵巢癌易感性，但并非均发生卵巢癌，受内外环境作用于体内形成伏毒，发生表观遗传学的改变，耗伤机体正气，正不胜邪而致卵巢癌发生。

3 伏邪理论与卵巢癌遗传基因突变的理论联系

卵巢癌BRCA1/2基因突变患者多具有家族遗传史，与《幼科发挥》中先天伏寒随父母留至子代理论类似：“男女交媾，精气凝结，毒亦附焉。”而伏邪潜匿之处，在《温病条辨》中吴鞠通认为主责之于肾脏：“先天之毒，藏于肾脏。”肾藏精，主蛰，为先天之本，其精气的充盛与否决定着其儿女先天禀赋含量的多少。遗传性卵巢癌患者，携带有BRCA1/2突变基因，在体质中多为先天伏寒型，内生伏毒藏匿于肾络，形成肿瘤微环境，微环境中慢性炎症在逐渐蓄积，发生表观遗传学的修饰，形成免疫抑制，促使肿瘤细胞及其微环境的繁衍、增殖。

图1 伏邪理论与BRCA1/2基因突变致卵巢癌图析

如图1所示，BRCA1/2基因突变患者，内受先天遗传因素影响，形成先天伏寒证，初无异常，如若肾精充盛，则虽感受先天BRCA1/2基因突变的伏寒之邪，正气御邪而寒去，终身可无卵巢癌的发生；若肾精不足，BRCA1/2基因突变与表观遗传学甲基化修饰共同增加卵巢癌易感性，伏寒化瘀毒，暗耗精血，则癥瘕可现。

《黄帝内经》中“人始生，先成精”的精气主要指肾精，肾精化生肾气。在《诸病源候论》又有“妇人以肾系胞”一说，肾藏精，促进人体生长发育，妇女则以肾脏系于胞宫，调冲任，滋天癸，而得经孕胎产。故卵巢癌患者以肾阳虚多见[6]，阳虚生寒，伏寒于内，正虚无力抗邪，形成先天伏寒证，随父母传至子代，潜伏于体内而暂未发。先天伏寒证虽初无症状，随着年龄及外界环境影响，伏寒内与湿、痰、瘀相聚，化而成伏毒，伏毒耗伤正气，瘀阻于腹部而成积聚。“先天伏寒证”患者，以伏寒为共性，贯穿于亚健康至卵巢癌发病之中[10]，从体质而言，多为阳虚者，因阳虚失煦而显虚寒之象，阳气推动无力，气机受阻，痰湿、瘀毒内阻，气滞血瘀而癥瘕渐生。

“先天伏寒”证由任继学教授率先提出，基于《灵枢·天年篇》中“母为基，父为楯”的理论，因寒邪潜伏于虚处，年少正气充盛，阴寒之性尚未呈现，伏邪的“动态变化性”致使卵巢癌患者受后天社会环境的影响，发病前及早、中期临床表现不甚明显，多为中年女性，生活压力大，情绪易紧张焦虑，厥阴风木偏亢，升降失调，气机阻滞，且肝郁克脾，运化失常，水湿停聚于中焦，故表现多为口苦、胸胁满痛、乏力、倦怠、纳差、腹胀等肝郁脾虚证为主；而晚期厥阴肝经下陷，与肾络伏寒相合，厥少阴寒凝，伏寒由内呈现于外，元气亏虚，温煦失司，多见畏寒肢冷、倦怠乏力、腰酸痛等虚寒之征[11-12]。卵巢癌患者后期手术、化疗后，元气耗伤，气失温煦，肾虚寒凝，久而瘀毒内阻，具有“先天伏寒证”的阳虚气滞特性，在整个病程中与肾虚寒凝关系密切。

4 总结

清代随霖在《羊毛瘟论》论：“夫天地之气，万物之源也；伏邪之气，疾病之源也。”因正气不足，伏邪稽留，类同于免疫体系的卫气不足以御邪，而发生卵巢癌。据叶天士寒伏少阴理论，卵巢癌以先天伏寒为根源，疾病进展又与痰、瘀、毒相关，化生的伏毒入肾络，脉络瘀毒困阻而致癥瘕；从西医学而言，卵巢癌发病与遗传因素密切相关，尤以BRCA1/2基因突变为著，在后天受表观遗传学修饰，促使卵巢癌易感性增加，发病机制可能以Th1/Th2的比值降低、肿瘤坏死因子-α升高为主，存在着免疫紊乱的微环境及血管生成拟态的形成。

通过论述卵巢癌发病病因中伏邪理论与遗传基因突变的联系，笔者认为针对伏邪的某种或多种中医治疗手段或许能够作用于遗传基因突变层面，这既为遗传性卵巢癌的发病机制提供了某种新解释，也同时提供了某种新的预防或治疗手段。