复方利血平氨苯蝶啶片治疗老年高血压患者有效性和安全性的全国多中心调查研究结果与分析

诸国华，孙希鹏，李静，皮林，唐海沁，高海青，丛洪良，曲鹏，卢新政，张新军，赵洛沙，郭艺芳0，刘东霞，张亮清，唐桦，华琦*，范利*

(1首都医科大学宣武医院心血管内科，北京 100053；2清华大学附属北京市垂杨柳医院心血管内科，北京 100022；3安徽医科大学第一附属医院老年病科，合肥 230022；4山东大学齐鲁医院干部保健科，济南 250012；5天津市胸科医院心血管内科，天津 300051；6大连医科大学附属第二医院心血管内科，大连 116027；7江苏省人民医院心血管内科，南京 210029；8四川大学华西医院老年病科，成都 610041；9郑州大学第一附属医院心血管内科，郑州450052；10河北省人民医院老年病科，石家庄 050057；11河北省人民医院心血管内科，石家庄 050057；12山西省心血管病医院心血管内科，太原 030024；13国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853)

高血压是老年人常见的慢性疾病，2012～2015年我国流行病学资料显示，≥ 60岁人群中高血压患病率为53.2%，而知晓率、治疗率和控制率较低，分别为57.1%，51.4%和18.2%[1]。多项流行病调查结果显示，大多数高血压患者需使用两种或以上降压药才能达到目标血压[2]，因此国内外多个高血压管理指南建议采用多种药物联合应用或单片固定复方制剂进行降压治疗[3]。其中，单片固定复方制剂因方便、经济、有效、依从性高，在临床中被广泛应用[4]。复方利血平氨苯蝶啶片(生产厂家：华润双鹤药业股份有限公司；曾用名：北京降压0号，简称0号)是我国传统的单片复方降压制剂，每片含氢氯噻嗪12.5 mg、氨苯蝶啶12.5 mg、硫酸双肼屈嗪12.5 mg和利血平0.1 mg，临床已广泛使用40余年[5]。本研究拟观察0号在我国老年原发性高血压患者中长期应用后的降压效果和安全性，为国产单片复方制剂在高血压治疗中的应用提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2018年8月至2018年12月期间就诊于天津、河南、安徽、山东、江苏、山西、四川、辽宁、北京、河北10个省市共26家社区卫生服务中心的老年高血压患者1 574例。入选标准：(1)年龄≥60岁；(2)符合《中国高血压防治指南2010版》的高血压诊断标准[6]；(3)规律服用降压药物≥1年。排除标准：(1)严重精神疾病，不能配合调查；(2)资料不全。根据是否服用0号(按年龄差≤5岁及性别1∶1进行配对)，分为0号组和非0号组，每组787例。1 574例患者中，高龄(≥80岁)患者共186例，依据是否服用0号分为2个亚组：高龄0号组(n=102)和高龄非0号组(n=84)。所有患者均自愿参加此研究，并签署知情同意书。研究方案与知情同意书经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准通过[(2018)025号]，并在中国临床试验注册中心注册，注册号ChiCTR1800017684。

1.2 方法

所有数据采用EpiData 3.1软件双人双遍录入，由研究中心进行数据核对。由调查人员对入选的研究对象进行资料收集，主要分为调查问卷、体格检查和量表填写3个部分。所有调查人员均已进行统一培训，所收集的资料由双人审核。调查问卷内容主要包括： 一般状况、高血压病史、服药情况、既往史、近6个月的化验检查等。体格检查主要包括诊室血压、身高、体质量、腰围等。采用Zung抑郁自评量表和Zung焦虑自评量表分别评价受试对象抑郁和焦虑的轻重程度，由研究对象根据最近1周的情况自测。Zung抑郁自评量表的标准分为总粗分乘以1.25后所得的整数部分，≥53分提示有抑郁症状倾向：53～62分轻度抑郁；63～72分中度抑郁；≥73分重度抑郁。Zung焦虑自评量表标准分为总粗分乘以1.25后所得的整数部分，≥50分提示有焦虑症状倾向：50～59分轻度焦虑；60～69分中度焦虑；≥70分重度焦虑。

对比2组患者所有临床资料及2个亚组患者的实验室指标及精神状态评分。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组患者一般情况比较

2组研究对象在年龄、体质量指数、腰围、高血压病程和合并疾病方面差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 各组患者血压水平和降压药物应用情况比较

2组研究对象的高血压分级和诊室血压差异无统计学意义(P>0.05)。0号组患者服用0号(6.15±5.47)年，每天服用的降压药物片数显著少于非0号组患者(P<0.05)。0号组中，26.30%(207/787)患者同时联合应用其他降压药物，该组患者服用钙离子通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin convert-ing enzyme inhibitors，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受体阻滞剂及利尿剂者显著少于非0号组患者(P<0.05；表2)。

2.3 各组患者实验室指标比较

2组患者的白细胞、血红蛋白、血小板、肝功能、肾功能、糖脂代谢和电解质水平差异均无统计学意义(P>0.05；表3)。2亚组高龄患者的上述指标差异亦无统计学意义(P>0.05；表4)。

表1 2组患者基线资料比较

BMI: body mass index; T2DM: type 2 diabetes mellitus.

表2 2组患者的血压水平和降压药物应用情况比较

CCB: calcium channel blocker; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker.

表3 2组患者的实验室指标比较

ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol.

表4 2亚组高龄患者实验室指标比较

ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol.

2.4 各组患者精神状态评分比较

0号组和非0号组患者的Zung抑郁量表评分[(40.39±10.80)和(40.60±10.67)]和Zung焦虑量表评分[(38.55±8.96)和(38.92±9.34)]差异均无统计学意义(P>0.05)。0号组患者中，轻度抑郁74例(占9.40%)，中度抑郁19例(占2.41%)，重度抑郁5例(占0.64%)；非0号组患者中，轻度抑郁67例(占8.51%)，中度抑郁25例(占3.18%)，重度抑郁1例(占0.13%)。2组患者抑郁程度间差异无统计学意义(χ2=3.830，P=0.280)。0号组患者中，轻度焦虑56例(占7.12%)，中度焦虑14例(占1.78%)，重度焦虑1例(占0.13%)；非0号组患者中，轻度焦虑61例(占7.75%)，中度焦虑16例(占2.03%)，重度焦虑3例(占0.38%)。2组患者焦虑程度间差异无统计学意义(χ2= 1.117，P=0.773)。

高龄0号组和高龄非0号组患者的Zung抑郁量表评分[(39.99±12.32)和(41.45±11.02)]和Zung焦虑量表评分[(38.65±10.37)和(39.48±9.10)]差异均无统计学意义(P>0.05)。高龄0号组患者中，轻度抑郁9例(占8.82%)，中度抑郁4例(占3.92%)，重度抑郁2例(占1.96%)；高龄非0号组患者中，轻度抑郁9例(占10.71%)，中度抑郁5例(占5.95%)，重度抑郁0例(占0.00%)。2组患者抑郁程度间差异无统计学意义(χ2=2.984，P=0.394)。高龄0号组患者中，轻度焦虑4例(占3.92%)，中度焦虑4例(占3.92%)，重度焦虑1例(占0.98%)；高龄非0号组患者中，轻度焦虑4例(占4.76%)，中度焦虑1例(占1.19%)，重度焦虑1例(占1.19%)。2组患者焦虑程度间差异无统计学意义(χ2= 1.500，P=0.682)。

3 讨 论

高血压是老年充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾衰竭和主动脉瘤的重要危险因素，给我国的公共卫生造成了巨大负担[7]。合理控制老年高血压患者的血压水平，有助于降低死亡率、脑卒中和心脏事件，减轻疾病带来的负担[8]。然而，我国老年人的高血压治疗率和控制率仍处于较低的水平，心血管疾病患病率也处于上升阶段[9]。老年人群血压控制率较低的原因包括社会环境、经济因素、生理情况等，其中药物依从性差是较为主要的原因[10]。多数老年人的认知功能下降，机体机能减退，用药方案复杂，研究表明，仅41.1%～59.0%的老年人具有较好的药物依从性[7, 11-13]，这一比例显著低于其他人群[14]。单片固定复方制剂可以部分解决药物依从性差的问题，提供一个更简便的降压方案[4]；且相较于自由药物联合或单一药物治疗，单片固定复方制剂也被证明可以更有效地降低血压、减少不良反应[15]。基于上述原因，单片固定复方制剂已被列入国内外高血压治疗指南[3]，在最新发布的《中国老年高血压管理指南2019》中也提出推荐单片固定复方制剂应用于老年高血压患者的起始治疗和维持治疗[16]。

0号作为我国自主研发的单片固定剂量复方制剂，其主要成分为氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、硫酸双肼屈嗪和利血平，从基础降压、协同降压和中枢神经调节辅助降压3个方面发挥疗效[5]。本研究采用整群抽样的方法，入选1 574例就诊于基层社区医院的老年高血压患者，比较0号和其他降压药物治疗高血压后的血压水平，结果显示，0号组患者的收缩压和舒张压与非0号组患者相近(P>0.05)，说明0号的降压效果确切。国内多项随机对照的前瞻性研究也证实了0号的降压作用明确[17,18]。王鸿懿等[18]对4 062例高血压患者随访2年，结果表明，0号组患者的收缩压显著降低了(30.2±17.2)mmHg，降压达标率为62.6%。与其他常规降压药物比较，0号也表现出相近的疗效[19]。此外，本研究的0号组中，26.30%的患者同时联合应用其他降压药物(CCB、ACEI、ARB等)，提示0号与其他降压药物具有良好的协同作用。

本研究结果表明，0号组患者每天服用的降压药物片数显著少于非0号组患者(P<0.05)。每日服药数量的减少有助于提高患者的服药依从性。一项横断面研究分析结果显示，年龄、家庭收入、疾病诊断时间、每次服用降压片数量、每日服药频率、社会支持与服药依从性显著相关[10]。在老年人群中，服用的药物每增加1片，患者依从性差的可能性就增加16%[20]。因此，通过应用单片固定复方制剂减少患者每日服药片数，或可改善老年高血压患者的依从性，有效降低血压，进而降低心血管事件的发生率[21]。

在安全性方面，本研究结果显示，0号组患者长期规律应用含有0号的降压方案后，与使用其他降压药物相比，2组的实验室及糖脂代谢指标的差异均无统计学意义。对于2亚组高龄患者，实验室指标差异也没有统计学意义，提示0号在高龄高血压患者中应用也是安全的。

根据动物模型和临床研究结果显示，大剂量利血平有致抑郁的倾向[22]。其主要致病机制为：利血平可能通过消耗中枢神经系统神经元内的去甲肾上腺素，引起行为和生理上的变化[23]。由于0号中含有利血平，因此很多研究者更关注其在临床实践中是否会对高血压患者情绪造成负面影响。研究表明，利血平对中枢神经系统的影响呈剂量依赖性[24]，当每日用量>0.25 mg时，可能会诱发抑郁，但发生率较低[25]。而每片0号中仅含0.1 mg利血平，因此既往临床研究报道服用0号少有抑郁发生[18]。一项多中心随机对照试验结果显示，接受0号治疗1年后，0号组和常规治疗组均未发现重度抑郁者，且2组研究对象有抑郁倾向者所占比例在治疗前后并无明显变化[26]。本研究结果显示，0号组规律服用0号的时间为(6.15±5.47)年，可能中重度抑郁的患者仅占3.05%，与非0号组(占3.31%)相比，差异并无统计学意义。对高龄患者进行亚组分析结果显示，2亚组的抑郁评分也相近，未发现差异。本研究为横断面研究，入选患者均长期规律应用降压药物，可能排除了因出现抑郁倾向或抑郁加重而停药的患者，从而低估了抑郁的发生率。但是老年高血压出现抑郁倾向并不能主要归因于降压药物的应用。罹患高血压这类慢性病的患者可能会经历许多负面情绪，这些情绪也会增加患者罹患精神疾病的风险，尤其是抑郁和焦虑[27]。调查显示，22.3%，15.4%，7.5%的高血压患者分别出现了焦虑、抑郁、焦虑与抑郁并存的症状[28]，远高于一般人群[29]。总之，0号可能因其利血平含量少，服药依从性较好，对老年高血压患者精神状态的影响与其他降压药物相比差异并无统计学意义。

本研究在设计和实施过程中存在局限性。首先，本研究为横断面研究，不能明确老年高血压患者精神状态异常与高血压之间的因果关系；第二，由于地域限制，实验室检查为各基层单位自行检测，未进行标准化；第三，本研究由于样本量较大，并未对每个患者行24小时动态血压监测和家庭血压监测，仅测量了诊室血压，这可能导致血压水平的偏差。

综上所述，0号对老年高血压患者具有良好的降压疗效，可减少每日服药片数，性价比高，且具有良好的安全性。因此，在临床实践中，0号可作为老年高血压患者长期应用的推荐降压药物之一。