紫铆因在恶性肿瘤中的研究进展

高鑫

【摘  要】在全球范围内恶性肿瘤的患病率和死亡率逐年上升且呈年轻化趋势，它仍然是世界上最致命的疾病之一。恶性肿瘤的主要治疗方法包括放疗、化疗及手术，其中化疗与放疗引起的不良反应会严重损害到身体机能，使患者的生存质量降低。因此，寻找副作用少的新药是当下抗肿瘤药物领域研究的重点。许多来源于天然植物的化合物安全有效，在癌症等多种疾病的防治方面表现出巨大的潜力，Butein（紫铆花素：2′，3，4，4′-四羟基查尔酮）是一种从植物中提取出来的天然多酚物质，具有多种生物学活性，大量的文献证实Butein对包括肝癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌、黑色素瘤、骨肉瘤等多种肿瘤具有明确的抗肿瘤作用。文章旨在对紫铆因在恶性肿瘤中的作用进行一综述。

【关键词】紫铆因;恶性肿瘤;凋亡

【中图分类号】R735.1      【文献标识码】A      【文章编号】1004-7484（2019）07-0287-02

Research progress of butein in malignant tumors

【Abstract】In the world， the prevalence and mortality of malignant tumors are increasing year by year and showing a younger trend， it is still one of the deadliest diseases in the world. The main treatment methods of malignant tumor include radiotherapy， chemotherapy and surgery， in which the adverse reactions caused by chemotherapy and radiotherapy will seriously damage the body function and reduce the quality of life of patients. Therefore， the search for new， safe and effective anti-tumor methods is the focus of the current research in the field of antineoplastic drugs. Many compounds from natural plants are safe and effective and show great potential in the prevention and treatment of cancer and other diseases. Butein is a kind of natural polyphenols extracted from plants， which has a variety of biological activities. A large number of literatures have confirmed that Butein has a clear anti-tumor effect on a variety of tumors， including liver cancer， lung cancer， cervical cancer， bladder cancer， melanoma， osteosarcoma and so on. The purpose of this paper is to review the role of purple riveting in malignant tumor.

【Key words】Butein  Malignant Tumor   Apoptosis

前言

目前恶性肿瘤仍是困扰医学界的一大难题， 虽然恶性肿瘤在基础和临床研究中已取得较大进展，但恶性肿瘤的发病率和死亡率仍呈逐年上升趋势。恶性肿瘤的常规治疗包括手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上能够延长患者的生存时间，但同时也存在很多副反应以及并发症，肿瘤细胞耐药性也是恶性肿瘤易复发和预后差的重要原因之一，因此，寻找疗效确切、毒副作用少的新藥物成为恶性肿瘤治疗的研究热点。大量研究表明，许多天然产物在治疗恶性肿瘤方面表现中巨大潜力。Butein（紫铆花素：2′，3，4，4′-四羟基查尔酮），是一种来源广泛的植物多酚，属于黄酮类查尔酮家族，首次从漆树 （Rhus verniciflua stokes）中发现，漆树的大部分成分（根、皮、干漆、木心、果实、叶和花）均可入药， 是一种优良的药材，漆树含有大量的生物活性物，紫铆花素 （Butein） 是漆树黄酮的化学成分之一，大量研究证明，Butein具有广泛的生物学功能，包括抗炎、抗氧化、抗癌、抗微生物、抗菌、抗血管生成、抗溃疡、抗糖尿病等作用[1-5]。本文旨在总结Butein在恶性肿瘤中的研究进展。

1 肺癌

由多种不同的蛋白质和细胞构成的肿瘤微环境使肿瘤细胞赖以生存。已知肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用影响肿瘤细胞的行为和状态[6]。肿瘤细胞的进展和转移与肿瘤微环境和细胞间的相互作用密切相关[7]。

众所周知，有氧条件下，正常细胞中葡萄糖通过Krebs循环完全氧化为CO₂和HO供能，而肿瘤细胞即使在供氧充足的条件下也选择糖酵解生成丙酮酸和乳酸供能，这被称为Warburg效应或有氧糖酵解[8-9]。

Zhang等[10]研究表明：肿瘤微环境会改变抗癌药物的药效，葡萄糖浓度是肿瘤微环境中的变量之一。在非小细胞肺癌中，极低浓度（0 mM）和极高浓度（40 mM）葡萄糖对非小细胞肺癌细胞（NSCLCC）是致命的，中、高浓度（5 mM、10 mM和20 mM）葡萄糖促进肿瘤细胞的增殖，细胞数增加与葡萄糖暴露时间与成正比。紫铆因通过DNA损伤和氧化应激抑制葡萄糖诱导的NSCLCC增殖，2-脱氧葡萄糖（2-DG）也可以抑制葡萄糖诱导的细胞增殖，因此2-DG和Butein对葡萄糖诱导的NSCLCC增殖具有协同抗癌作用。P38 and ERK是紫铆因诱导细胞死亡的重要信号分子，紫铆因增加P38 and ERK磷酸化。已知mROS（线粒体活性氧）在低氧条件下产生较少，mROS水平的升高会导致细胞自噬和凋亡，Butein处理细胞后胞内mROS和线粒体膜电位进一步增加，故Butein通过提高细胞内mROS水平导致NSCLCC细胞增殖抑制。

Jung等研究表明[11]Butein显著抑制HCC827和HCC827GR（吉非替尼敏感和吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞）中EGFR和MET的磷酸化和激酶活性，并且减少细胞集落形成，降低细胞活力并诱导细胞凋亡。除此之外Butein抑制Ki-67的表达。与体外结果一致，Butein抑制HCC827或HCC827GR细胞诱导的异种移植小鼠肺肿瘤生长及MET和EGFR信号转导。

2 肝癌

肝细胞癌 （HCC） 是世界最常见五大恶性肿瘤之一，占我国癌症发病率第2位和病死率的第1位[12]。根据2014年WHO发布的世界癌症报告，中国肝癌新发病例占全球新发病例的一半，死亡总数占全球一半以上[13]。Zhou等认为[14]Aurora B在多种肿瘤细胞中异常表达，是一种潜在的肿瘤治疗靶点。研究表明：Aurora B在所有试验的HCC细胞系中过度表达;shRNA沉默Aurora B的表达后，体外和体内肿瘤细胞增殖、集落形成和肿瘤生长都受到显著抑制;紫铆因直接与Aurora B相互作用，在体外和体外抑制其激酶活性;随着Aurora B和组蛋白H3磷酸化的降低，紫铆因诱导HCC细胞发生G2/M期停滞和细胞凋亡。实验表明在肝癌中，Aurora B是Butein的潜在治疗靶点。

众所周知，己糖激酶（HK）是糖酵解过程中的限速酶即关键酶，HK-2被认为是不同细胞类型中的主要调节亚型[15]。Liao等[16]研究表明：Butein体外作用HCC细胞后降低HK-2表达抑制肝癌细胞糖酵解，HK-2表达受EGFR调控;大量实验已证实，EGFR的过表达与肿瘤细胞的增殖、分化和存活密切相关;与Jung等的研究结果一致[16]，紫铆花素（butein）明显抑制HCC细胞中EGFR活性。这表明阻断EGFR信号通路是butein发挥糖酵解抑制的重要潜在机制;Butein通过下调Bcl-2家族蛋白（Bcl-xl， Bcl-2 and Mcl-1）的表达促进肝癌细胞凋亡。

同样，Moon等研究表明[17]，Butein诱导HepG2和Hep3B肝癌细胞G（2）/M期阻滞和凋亡，此作用是通过ROS的产生、JNK的磷酸化（ROS介导的DNA损伤诱导JNK激活）以及随后的线粒体凋亡途径完成的。Moon等[18]在另一研究中发现，已知肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（trail）可诱导多种恶性肿瘤细胞死亡，但人肝癌细胞对TRAIL的凋亡效应有抵抗性。上调TRAIL受体（即DR4和DR5）的表达水平可增强TRAIL诱导凋亡。Butein通过上调DR5增强TRAIL诱导的肝癌细胞凋亡，Butein主要在DNA转录水平上增加DR5的表达;Butein通过激活DR5启动子区的Sp1和随后的Sp1 DNA結合活性激活DR5转录，而细胞外信号调节激酶ERK的磷酸化可能通过Sp1激活进而参与了Butein诱导的DR5表达。除此之外，死亡和存活信号（如NF-κB）均可被trail同时激发，Butein可能通过使NF-κB失活而对trail诱导的细胞凋亡敏感。

Ma等认为[19]Butein通过抑制MAPK通路（ERK，JNK和p38）和uPA信号通路抑制SK-Hep-1人肝癌细胞的迁移和侵袭，Butein下调侵袭相关蛋白（MMP-2、-7和-9、uPA、VEGF、SOS1、Grb2、FAK、Rho A、ROCK1、RAS、MEKK3、ERK1/2、JNK1/2、p-p38和p-c-jun）表达水平;Butein也通过抑制uPA通路下调MMP-2、-7和-9的蛋白水平和活性。实验发现Butein还明显抑制NF-κB活性，这与Moon等人的研究结果一致。

3 乳腺癌

许多研究证实，与正常组织相比CXC趋化因子受体-4（CXCR4）在多种肿瘤细胞中高表达。CXCL12及其受体CXCR4在调控肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭、转移及血管生成中起重要作用[20]。Chua等[21]研究发现Butein在多种肿瘤细胞中诱导CXCR4表达下降以此发挥其抗肿瘤转移的潜力，包括HER2过度表达的乳腺癌细胞、胰腺、前列腺、多发性骨髓瘤、头颈部和肝癌细胞株;Butein下调CXCR4表达不是通过增加CXCR4降解而发生，而是以转录调控方式诱导CXCR4 mRNA的表达下调;Chua等研究发现在乳腺癌和胰腺癌细胞中，Butein通过抑制NF-kappaB激活从而下调CXCR4启动子与NF-kappaB结合来抑制了CXCR4的表达;Butein抑制CXCL12/CXCR4信号传导诱导的乳腺癌细胞、胰腺癌细胞迁移和侵袭。Butein作为一种新的CXCR4表达抑制剂在抑制肿瘤转移方面具有潜力。Samoszuk等[22]实验证实Butein通过干扰成纤维细胞的功能来抑制与成纤维细胞共培养的人乳腺癌细胞的生长，确切分子机制尚未研究清楚。

大量研究发现，环氧合酶（COX）是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶，COX-2在许多肿瘤组织中高表達;佛波酯（phorbol 12-myristate 13-acetate）PMA通过结合并激活PKC诱导COX-2的转录活性。Lau等[23]研究发现：在乳腺癌细胞中，Butein通过抑制ERK-1/2和PKC通路，下调PMA诱导的COX-2表达。

4 女性生殖系统肿瘤

4.1卵巢癌

卵巢癌的致死率极高，而化疗耐药是导致卵巢癌预后差、死亡率高的原因之一。紫杉醇是治疗卵巢癌常用的化疗药之一。Choi等[24]研究发现抑制AKT磷酸化是促进紫杉醇耐药卵巢癌细胞SKOV-3/PAX 凋亡的关键因素。Rhus verniciflua Stokes（RVS）及其活性成分Butein抑制SKOV-3/PAX细胞增殖，可通过激活caspase信号通路诱导其凋亡，研究还发现RVS和Butein通过抑制AKT的激活从而促进SKOV-3/PAX细胞凋亡。

张琼等[25]研究表明：已知，Sirtuin家族中Sirt1是一种有抑制细胞凋亡作用的去乙酰化酶。紫铆因是Sirt1的激活剂，通过激活Sirt1、上调Sirt1表达、抑制细胞凋亡来改善化疗药对卵巢结构和功能的损伤;紫铆因能保护卵泡正常结构，改善化疗受损的卵巢功能，恢复卵巢正常的性激素分泌。

4.2宫颈癌

Yu等[26]研究证实Butein激活外源性和内源性促凋亡途径诱导C-33A 和 SiHa宫颈癌细胞凋亡，Butein使细胞中的caspase-3，-8和-9活性显著增强，也增加了胞浆细胞色素c水平，还导致PARP蛋白水解裂解增加，进一步证实外源性和内源性途径均参与了Butein介导的细胞凋亡;MTP、细胞色素c和caspase检测结果也表明了Butein对线粒体跨膜电位（MTP）的损伤作用;Yu等人还发现Butein下调抗凋亡蛋白Bcl-xL，也可降低凋亡抑制蛋白（IAP）蛋白的表达，包括XIAP、CIAP-1和Survivin。这些都说明细胞凋亡途径是Butein发挥其抗宫颈癌的重要机制之一。

既往研究表明， cyclinB是调控细胞周期从G2/M进入M期的蛋白， 当抑制cyclinB表达时， 细胞停滞在G2/M期[27];李琛等[28]研究证实紫铆因通过下调cyclinB的表达，抑制宫颈癌细胞周期停滞在G2/M期，这与Bai[29]等人研究结果相同;紫铆因还增加 Hela细胞的晚期凋亡率。

Bai[29]等人研究还发现：Butein有明显抑制宫颈癌Hela细胞增殖、迁移和侵袭的作用。Butein除了诱导宫颈癌Hela细胞G2/M期转换促进凋亡，还通过上调Bax、下调Bcl-2的表达，进而激活线粒体释放细胞色素c并刺激caspase-3凋亡途径，从而促进细胞凋亡，Butein增加caspase-3，-8和-9活性，这与Yu等人[26]的结果一致;Butein抑制细胞的迁移和侵袭作用与下调MMP-2和MMP-9的表达相关。Butein还可增加活性氧（ROS）的产生，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路。

Zhang[30]等研究表明：Butein在体内和体外可能通过阻断ERK/p38 MAPK和AKT信号通路使宫颈癌HeLa细胞对顺铂敏感，化疗增敏作用部分是通过提高FOXO3a蛋白水平实现的。

5 血液系统肿瘤

Tang 等[31]研究发现，Butein激活了PI3K/AKT通路，使FOXO3a与p27kip1启动子的结合能力增强，然后上调p27kip1的表达，从而抑制急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞的增殖并诱导细胞周期停滞在G1/S期。黎巧茹[32]研究表明紫铆因抑制儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞增殖和促进其凋亡，促凋亡的机制可能与 Bim/caspase及PARP信号通路相关。

Woo等[33]研究认为Butein诱导慢性粒细胞白血病（CML）细胞凋亡。费城染色体上致癌的bcr-abl基因突变增加了MDM2的表达，MDM2调节p53的稳定性，p53的稳定会使细胞凋亡。Butein促凋亡的机制可能与降低MDM2蛋白的表达相关，激活的p53通路使细胞周期阻滞在S期。Butein通过不同的机制介导表达p53的CML细胞（KBM5）和不表达p53的CML细胞（K562）中MDM2的降解。

研究发现端粒酶是一种重要的控制肿瘤细胞的增殖和衰老的核糖核蛋白，发现在大约85%的癌症中表达上调，尤其是在白血病中[34]。Moon等[35]研究发现：Butein通过下调人白血病细胞中的hTERT基因在转录水平的表达来抑制端粒酶活性，其机制之一是通过抑制c-Myc与hTERT启动子的DNA结合，以及抑制Akt依赖性的hTERT磷酸化。

Kim等[36]发现：TRAIL与Butein联合治疗可使人白血病细胞（U937细胞）对TRAIL诱导的凋亡敏感，其机制可能是通过增加caspase-3活性和死亡受体DR5mRNA的表达上调有关。这与Moon等[17]研究结果一致。

6 黑色素瘤

Yu等[37]发现 Butein抑制小鼠黑色素瘤细胞的增殖与转移，其机制是通过抑制ERK、Fak和PI3K/Akt/mTOR和信号通路转导途径抑制小鼠黑色素瘤细胞系B16F10的生长和迁移，Butein还抑制VEGF的释放。还发现在体内Butein可抑制小鼠黑色素瘤细胞的肺转移。

杨镓宁等[38]研究表明：Butein可以增强组蛋白变异体（mH2A） 的表达水平， mH2A进一步调节免疫球蛋白重链结合蛋白（GRP78）的表达， 激活MAPK信号通路抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭;沉默mH2A后MEK和ERK1蛋白表达增加促进黑色素瘤A375细胞的侵袭迁移能力。

崔治华等[39]发现，葡萄膜黑色素瘤与皮肤黑色素瘤在流行病学、病因学和分子生物学模式均不同，人葡萄膜黑色素瘤比鼠皮肤黑色素瘤细胞对Butein更加敏感。人葡萄膜黑色素瘤中，Butein增加线粒体膜的通透性，增加了细胞色素C及凋亡蛋白酶caspase-3，9的表达，通过线粒体途径促进葡萄膜黑色素细胞瘤凋亡。

7 其他恶性肿瘤

Khan等[40]研究发现，Butein在体内和体外抑制前列腺癌细胞生长且诱导细胞凋亡。Butein通过可增加WAF1/p21和KIP1/p27蛋白的表达而抑制细胞周期蛋白D1、D2、E和CDK2、4和6的表达;Butein抑制PCA细胞中NF-κB、IκB激酶的表达以及抑制IκBα的磷酸化和降解;Butein抑制PCA细胞中的PI3K和Akt蛋白磷酸化表达;Butein上调促凋亡蛋白Bax表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达而诱导了细胞凋亡，也激活细胞中caspase-3，-8和-9蛋白参与凋亡。

Moon等[41]发现，Butein抑制前列腺癌细胞的生长、侵袭转移，其机制是Butein抑制NF-κB介导的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和血管内皮生长因子的活性，NF-κB的活性受抑是通过阻断PI3K和Akt磷酸化、降解IκBα实现。

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