血清IL-1β、MGP水平与维持性血液透析患者心脏瓣膜钙化的关系

陈洁 罗敏虹 陈兴强

[摘要] 目的 研究血清白细胞介素-1β（IL-1β）、基質Gla蛋白（MGP）水平与维持性血液透析（MHD）患者心脏瓣膜钙化（CVC）的关系。 方法 选择2016年1月～2018年11月在海南省三亚市人民医院接受MHD治疗的80例患者为研究对象，记为观察组。根据患者是否发生CVC，分为CVC组（n = 37）和非CVC组（n = 43）。另选同期接受健康体检的志愿者80名作为对照组。统计比较各组的临床资料，分析患者IL-1β、MGP与年龄和透析龄的相关性，通过Logistic回归分析法计算MHD患者CVC的影响因素。 结果 观察组的CVC比例、IL-1β水平高于对照组，而MGP水平低于对照组（P < 0.01）。CVC组的年龄、透析龄及IL-1β水平高于非CVC组，而MGP水平低于非CVC组（P < 0.05或P < 0.01）。Pearson相关性分析发现，IL-1β与年龄及透析龄均呈正相关（r = 0.614、0.679，均P < 0.05），而MGP与年龄及透析龄均呈负相关（r = -0.702、-0.715，均P < 0.05）。Logistic回归分析结果显示，IL-1β≥160 pg/mL（OR = 1.244，95%CI：1.021～4.820，P < 0.01）、透析龄≥30个月（OR = 1.319，95%CI：1.039～10.512，P < 0.05）及MGP<2.55 ng/mL（OR = 1.108，95%CI：1.007～11.287，P < 0.01）均为MHD患者CVC的危险因素。 结论 血清IL-1β及MGP水平与MHD患者CVC密切相关，且二者与透析龄均为患者并发CVC的影响因素，临床上可通过监测此类指标，更好地评估患者的病情。

[关键词] 血清白细胞介素-1β;基质Gla蛋白;维持性血液透析;心脏瓣膜钙化;关系

[中图分类号] R692.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（b）-0131-04

[Abstract] Objective To study the relationship between serum level of interleukin-1β（IL-1β）， matrix Gla protein （MGP） and cardiac valve calcification （CVC） in maintenance hemodialysis （MHD） patients. Methods Eighty patients who received MHD treatment in Sanya People′s Hospital of Hainan Province from January 2016 to November 2018 were selected as the study subjects and recorded as the observation group. Patients were divided into CVC group （n = 37） and non-CVC group （n = 43） according to whether they had CVC or not. Another 80 volunteers who received health examination during the same period were selected as the control group. The clinical data of the two groups was counted and compared. The clinical data of the subgroup in observation group was analyzed. The correlation between IL-1β， MGP and age， dialysis age was analyzed. The influencing factor of CVC in MHD patients were calculated by Logistic regression analysis. Results The ratio of CVC and the level of IL-1β in the observation group were higher those that in the control group， while the level of MGP was lower than that in the control group （P < 0.01）. Age， dialysis age and IL-1β level in CVC group were higher than those in non-CVC group， while MGP level was lower than that in non-CVC group （P < 0.05 or P < 0.01）. Pearson analysis showed that， IL-1β was positively correlated with age and dialysis age （r = 0.614， 0.679， all P < 0.05）， while MGP was negatively correlated with age and dialysis age （r = -0.702， -0.715， all P < 0.05）. Logistic regression analysis showed that， IL-1β≥160 pg/mL （OR = 1.244，95%CI： 1.021-4.820，P < 0.01）， dialysis age≥30 months （OR = 1.319，95%CI： 1.039-10.512，P < 0.05） and MGP<2.55 ng/mL （OR = 1.108，95%CI： 1.007-11.287，P < 0.01） were risk factors for CVC in MHD patients. Conclusion Serum levels of IL-1β and MGP are closely related to CVC in MHD patients， and both of them and dialysis age are the influencing factors of CVC in MHD patients. Clinical monitoring of these indicator can better assess patient′s condition.

[Key words] Serum interleukin-1β; Matrix Gla protein; Maintenance hemodialysis; Cardiac valve calcification; Relationship

維持性血液透析（MHD）是临床治疗尿毒症等慢性肾脏类疾病（CKD）的一种重要方式，具有一定的疗效，能较为平稳地控制患者的病情症状。但随着透析时间的延长，部分患者出现心血管类疾病的概率也明显增高[1]。有报道指出，心脏瓣膜钙化（CVC）是患者预后不良的一个预测指标，而机体内的微炎症状态及血管钙化可能与CVC密切相关[2]。基质Gla蛋白（MGP）作为血管平滑肌细胞所分泌形成的一种蛋白，能够抑制血管钙化，同时参与血管有关病理生理过程[3]。白细胞介素-1β（IL-1β）作为临床常见的一种炎性因子，能够较好地反馈机体内的微炎症变化[4]。为了更加科学精准地分析MGP及IL-1β与MHD患者发生CVC的关系，本研究通过比较研究，旨在为临床病情及预后的研判提供数据支持，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月～2018年11月在海南省三亚市人民医院（以下简称“我院”）接受MHD治疗的80例患者作为研究对象，记为观察组。纳入标准：①年龄>20岁;②患者均为充分透析，3次/周，≥4 h/次;③规律透析≥3个月;④患者或其家属知情同意本次研究，并签署知情同意书。排除标准：①有感染性疾病者;②有血液疾病或恶性肿瘤者;③有心脏器质类疾病者;④有肝肾等脏器严重功能障碍者。根据患者是否发生CVC，将患者分为CVC组（n = 37）和非CVC组（n = 43）。另选同期于我院接受体检的健康志愿者80名作为对照组。本次研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 观察指标及检测方法

统计并记录各组受试者的临床资料及实验室指标数据资料，主要包括年龄、性别、体重指数（BMI）、基础疾病、透析龄。采用超声彩色多普勒诊断仪（深圳开立生物医疗科技股份有限公司，SSI-8000 Pro）检查患者CVC发生情况，若发现主动脉瓣、二尖瓣或瓣叶有一个或多个1 mm的强回声则认为存在CVC[5]。抽取各组受试者的空腹静脉血6 mL，3000 r/min离心10 min后提取血清，通过购自日本日立7600型全自动生化分析仪及配套试剂测定以下指标水平：血红蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、血清钙（Ca）、血清磷（P）、甲状旁腺激素（PTH）、碱性磷酸酶（ALP）、C反应蛋白（CRP）。通过酶标仪及酶联免疫吸附法（ELISA）测定450 nm波长下的IL-1β和MGP吸光度值。将标准物含量浓度作为横坐标，将OD450值作为纵坐标，生成标准工作曲线，计算样本浓度，其中ELISA试剂盒购自武汉的博士德公司，操作时严格遵守试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布计量资料的均数用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验;不符合正态分布的改用中位数（M）或四分位数（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验（秩和检验）。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验;采用Pearson进行相关性分析;采用Logistic回归模型进行影响因素分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组临床资料比较

观察组的CVC比例、IL-1β水平均高于对照组，而MGP水平低于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）;两组年龄、性别及BMI比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 观察组CVC亚组的临床资料比较

CVC组的年龄、透析龄及IL-1β水平高于非CVC组，而MGP水平低于非CVC组（P < 0.05或P < 0.01），两组其他临床资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 患者IL-1β、MGP与年龄和透析龄的相关性分析

Pearson相关性分析发现，IL-1β与年龄及透析龄均呈正相关（r = 0.614、0.679，均P < 0.05），而MGP与年龄及透析龄均呈负相关（r = -0.702、-0.715，均P < 0.05）。

2.4 MHD患者发生CVC的影响因素分析

MHD患者发生CVC作为因变量，将IL-1β、MGP、年龄及透析龄作为自变量，根据Logistic回归分析法评价可知，IL-1β≥160 pg/mL、MGP<2.55 ng/mL及透析龄≥30个月均为MHD患者CVC的危险因素（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

当前，CKD在临床的发病率及死亡率逐渐攀升，已成为世界范围内的公共健康问题，严重危害患者的生命安全。目前关于CKD的报道大都集中在MHD等治疗措施及疗效等方面，对于患者的疾病进展则报道较少[6-7]。CKD患者通常会发生骨组织外的其他软组织钙化，CVC即为常见的钙化病变种类，被认为是导致患者出现不良心血管事件的一个重要诱因。数据显示，MHD患者发生CVC的概率较大，甚至是未接受透析患者的5倍以上，且通常病情进展十分迅速，由此造成的心血管类疾病的死亡率也高于普通居民的20倍左右[8-9]。因此，对MHD患者的CVC病变情况实施深入研究显得十分必要。IL-1β作为一类促炎细胞因子，其通常是通过辅助型T细胞及单核巨噬细胞所分泌，其水平的高低可反映出机体内的炎性反应变化趋势，Agilli等[10]也证实，IL-1β引起的炎性反应会导致胎球蛋白-A生成的减少，从而进一步促进机体炎症级联反应。MGP属于维生素K的依赖型循环蛋白，其相对分子质量大约是10 000 bp，有实验数据表明，缺乏MGP的小鼠易发生广泛型动脉钙化，且短期内可因血管破裂死亡，因此其水平的高低与CVC密切相关。

本研究显示，观察组的CVC比例、IL-1β水平高于对照组，而MGP水平低于对照组，这与张晓玲等[11]、刘冰等[12]的报道结果基本相符。其中MHD患者发生CVC的比例上升符合临床实际，原因可能与患者的肾脏病变引起的继发性心血管病变，以及透析过程等因素有关。而IL-1β上升，MGP下降则可能是由于二者通过炎性反应及蛋白表达等途径参与MHD患者的疾病发生及发展过程[13-14]。同时，本研究显示，CVC组的年龄、透析龄及IL-1β水平较非CVC组升高，而MGP水平较非CVC组降低。究其原因，可能是因为患者机体内的一些主动的、细胞介导的有关病理机制共同参与了心脏瓣膜中的钙沉积过程，通常瓣膜钙化在早期主要表现为内膜增厚，病变特点则是修饰/氧化脂蛋白及炎症相关细胞堆积，最终产生微小钙化灶，且随着患者年龄及透析龄的延长，此种病变情况也越明显[15-16]。MGP同羟磷灰石发生结合后可抑制患者机体内羟磷灰石含量的增多和钙的沉积，同时，MGP还能和糖蛋白MBP-2互相结合，进而抑制了血管内平滑肌细胞朝着成骨细胞表型进行转换的过程。此外，MGP还可调节其细胞凋亡而直接地抑制心血管钙化的形成及进展。因此，可认为MGP属于CVC的抑制因子，其水平的高低与CVC密切相关。而IL-1β则主要是通过机体内的炎性反应变化影响了CVC的形成，事实上，瓣膜钙化及内膜增厚等过程中，心血管内微炎症情况较为明显，这也导致了IL-1β水平的升高[17]。宋菊香等[18]、李小莉等[19]也有类似的研究结果。透析龄的延长往往预示着患者的病情处于进展阶段，而年龄增大的患者其机体内MGP表达水平降低，甚至可能会失活，致使机体丧失钙化的防御机制，最终产生异位钙化。Pearson相关性分析发现，IL-1β与年龄及透析龄均呈正相关，而MGP与年龄及透析龄均呈负相关，且进一步根据Logistic回归分析法评价可知，IL-1β≥160 pg/mL、MGP<2.55 ng/mL及透析龄≥30个月均为MHD患者CVC的危险因素。说明了IL-1β、MGP及透析龄对MHD患者并发CVC具有较大的影响作用。本次研究并未发现年龄是MHD患者并发CVC的危险因素，原因考虑与样本量的不同有关。需要指出的是，在国外报道中还显示ALP与CVC有密切关联[20]，但本研究并未发现类似结论，原因主要可能是因为其他类别的ALP发生代偿后的变化结果，这也值得今后进一步的深入研究。

综上所述，血清IL-1β及MGP水平与MHD患者CVC密切相关，且二者与透析龄共同属于患者并发CVC的影响因素，临床上可通过关注并监测此类指标，从而更好地评估患者的病情，值得重视。

[参考文献]

[1]  孙杰，尹忠诚.残余肾功能对维持性血液透析患者心脏瓣膜钙化的影响[J].中国血液净化，2018，17（3）：151-155.

[2]  陈忠辉，何静.维持性血液透析患者血管钙化相关因素研究[J].蚌埠医学院学报，2016，41（9）：1207-1210.

[3]  刘玺，刘芳，缪蕙，等.口服磷结合剂对老年维持性血液透析患者钙磷代谢及血管钙化的影响[J].河北医药，2018， 40（10）：1509-1512.

[4]  黄丽娅，刘利萍，代正燕，等.维持性血液透析患者心血管钙化的发生率及相关因素[J].国际移植与血液净化杂志，2016，14（1）：15-18.

[5]  李春芝，刘洪英，刘军肖，等.老年心脏瓣膜钙化与血清骨保护蛋白、非活性基质Gla蛋白水平的关系研究[J].临床心血管病杂志，2016，32（1）：40-43.

[6]  陶睿，于书香.麻黄附子细辛汤合五苓散加味结合西医常规疗法治疗3期慢性肾脏病临床研究[J].国际中医中药杂志，2016，38（1）：33-36.

[7]  李垚瑶，李梦思，郑艳丹，等.维持性血液透析患者铁代谢水平对心脏结构及功能的影响[J].临床肾脏病杂志，2018，18（1）：12-16.

[8]  张菲菲，高延霞，张雪晶，等.维持性血液透析患者胎球蛋白A和炎症水平与心脏瓣膜钙化的相关性[J].临床肾脏病杂志，2015，15（3）：142-146.

[9]  徐丰博，孙懿，王银娜，等.心脏瓣膜钙化预测血液透析患者冠状动脉钙化的研究[J].中国血液净化，2015，14（7）：422-424.

[10]  Agilli M，Aydin FN，Cayci T，et al. Fetuin-A levels and heart valve calcification in incident peritoneal dialysis patients [J]. Arch Med Res，2014，45（7）：602.

[11]  張晓玲，白久旭，郝峻烽，等.维持性血液透析患者心脏瓣膜钙化与左心室肥厚相关因素分析[J].中国血液净化，2016，15（1）：18-21.

[12]  刘冰，李桂花，张瑾文，等.维持性血液透析患者心脏瓣膜钙化与IL-6、hs-CRP及Fetuin-A的关系分析[J].国际泌尿系统杂志，2018，38（2）：251-255.

[13]  周丽娜，陈新，朱颖玲，等.糖尿病肾脏病维持性血液透析患者心脏瓣膜钙化易发因素分析[J].临床肾脏病杂志，2016，16（9）：530-534.

[14]  张磊，王志奎，马金玲，等.维持性血液透析及腹膜透析患者心脏瓣膜钙化的评估[J].实用医学杂志，2016，32（7）：1130-1132.

[15]  申磊，冯雪，王莉华，等.维持性血液透析患者心脏瓣膜钙化与sclerostin之间的关系[J].临床荟萃，2018，33（10）：878-882.

[16]  庞家华，赵霞，万玮，等.维持性血液透析患者的心脏瓣膜钙化发病情况[J].实用临床医药杂志，2016，20（23）：185-186.

[17]  王珺，韩林子，张森，等.血清TNF-α及MGP水平与维持性血液透析患者心脏瓣膜钙化的关系[J].安徽医科大学学报，2018，53（10）：1584-1588.

[18]  宋菊香，宋培，马辉，等.血液灌流联合血液透析对维持性血液透析所致心脏瓣膜钙化的影响[J].中国医药导报，2017，14（33）：82-85.

[19]  李小莉，赵波.维持性血液透析患者心脏瓣膜钙化与IL-1β、hs-CRP、Fetuin-A的相关性分析[J].中国中西医结合肾病杂志，2017，18（9）：810-812.

[20]  Rong S，Zhao X，Jin X，et al. Vascular calcification in chronic kidney disease is induced by bone morphogenetic protein - 2 via a mechanism involving the Wnt / beta-catenin pathway [J]. Cell Physiol Biochem，2014，34（6）：2049-2060.

（收稿日期：2019-01-21  本文编辑：任   念）