胚胎停育相关因素研究进展

2019-10-19周青刘帅妹张瑞金

中国医药导报 2019年23期

周青刘帅妹张瑞金

[摘要] 随着社会的发展，人们饮食习惯、工作和生活方式以及所处的生活环境均发生了改变，这种改变导致了育龄人群身体素质的下降。现如今胚胎停育是妇产科常见病且其发生率逐年增加，造成这一疾病的原因包括染色体异常、环境因素、精子状态、内分泌异常、微生物感染、子宫异常、母体免疫异常及母胎血型不合等多种危险因素，目前其致病机制尚不明确，现已成为妇产科的研究热点。胚胎停育严重影响女性的身心健康，应不断深入研究为早期诊断和干预提供理论依据。

[关键词] 染色体异常;妇产科;内分泌异常;胚胎停育

[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）08（b）-0053-04

[Abstract] With the development of society， people′s eating habits， working， lifestyle and living environment have all changed， resulting in the decline of physical quality of people of childbearing age. Nowadays， embryo damage is a common disease in obstetrics and gynecology， and its incidence rate is increasing year by year. The causes of this disease include chromosome abnormality， environmental factors， sperm status， abnormal endocrine， microbial infection， abnormal uterus， maternal immune abnormality， maternal and fetal blood group incompatibility and other risk factors. Its pathogenesis is still unclear and has become a hot spot in obstetrics and gynecology at present. Embryo damage seriously affects women′s physical and mental health， so it is necessary to provide theoretical basis for early diagnosis and intervention.

[Key words] Chromosome abnormality; Obstetrics and gynecology; Abnormal endocrine; Embryo damage

胚胎停育（以下简称“胚停”）是指胚胎在子宫内因受到母体不利因素或染色体异常等原因，导致胚胎停止发育并最终死亡，部分或者全部的组织残留在子宫内的病理性妊娠[1]。近年来，婚检率下降、育龄人群年龄增大、生活压力以及环境污染等原因造成胚停的發生率逐渐增高，据统计我国妊娠早期发生胚停的概率达到20%～25%。胚停可造成反复流产的不良妊娠结局，这不仅会对妇女生殖健康造成一定伤害，也会对其心理造成巨大的压力[2-3]。引起胚胎停止发育的因素有很多，如染色体异常、精子成熟障碍、精子细胞凋亡率、职业压力、微生物感染、电磁辐射、母胎血型不合、内分泌异常、子宫异常以及母体免疫功能异常等，临床表现为阴道不规则出血、早孕现象消失[4]，因此做好孕前健康检查和风险评估显得十分重要。

1 胚胎绒毛染色体异常

染色体异常是胚停的常见诱发因素，据统计大约15%的早期妊娠会发生流产，其中50%是因为染色体异常导致，即有5%～8%的胚胎染色体异常[5]。胚胎染色体结构异常和染色体数目异常是染色体异常最主要的两个原因，染色体的结构异常包含易位、缺失、倒置和断裂等，染色体数目异常包含三倍体、三体和X单体等[6]。倪蓉等[7]通过对160例胚停夫妇染色体进行核型分析，发现染色体异常17例。在检测培养成功的31例胚胎绒毛染色体中，染色体异常达到15例，异常率为48.4%;其中2例绒毛染色体异常的父母一方存在染色体异常，可见染色体异常是造成胚停的一个重要因素。刘志新等[8]采用高通量测序对56例绒毛组织和7例胚胎组织进行核型分析，发现绒毛组织标本染色体异常39例，异常率为69.6%，而7例孕晚期胚停患者未检测出染色体异常，可见染色体异常是早孕流产的主要原因。Ozawa等[9]采用G带法对364例妊娠12周前流产标本进行核型分析，发现核型异常率达到82.4%。因此，对于不明原因造成胚停的患者可进行绒毛组织的染色体检测，为患者再次妊娠提供可靠的指导意见。

2 环境因素

环境因素主要影响孕妇的内分泌功能，孕前和孕期频繁接触电磁、化工、装修时间短的房屋、农药，患者的抑郁情绪、焦虑情绪等是引起胚停的危险因素。王莹[10]通过比较40例胚停患者和40名正常妊娠孕妇关于接触农药、化工、电磁以及装修时间短的房屋的情况，结果发现胚停患者接触不良环境相对较多，提示孕妇和备孕期妇女应远离对身体有害的环境，降低胚停的风险以提高母婴的安全。郭立燕等[11]通过比较192名正常妊娠和192例胚停患者生活和工作环境接触的危险因素，结果发现二手烟、染发剂、房屋装修均是胚停的危险因素，孕前健康状态好、孕期心情愉快以及主动获取优生知识均为胚停的保护因素，因此孕期应远离危险因素并保持心情愉悦，从而减少胚停的发生。

随着社会发展，竞争力逐渐增加，工作压力也逐渐增大，这使得个体职业紧张，身体健康受到影响，从而导致胚停的发生率增加。崔淑娟等[12]通过调查375例胚停患者和同期正常分娩425名妇女的职业压力和个人基本情况，结果发现职业压力越高胚停发生率越大。邱红燕等[13]通过调查确诊为胚停的126例患者和139名正常妊娠妇女的个人情况和职业压力，结果表明社会支持和职业压力均与胚停相关，因此孕妇应保持良好情绪以提高妊娠率，同时家人与社会应高度关注孕产妇的健康。

3 精子状态

精子成熟障碍、细胞凋亡率、精液质量参数、精子活力等精子状态是导致胚停的危险因素。刘瑜等[14]调查161例发生自然流产或胚停妇女配偶和98名正常生育妇女配偶的精子核蛋白成熟率，精子DNA碎片率，精子与透明质酸的结合率以及精子常规指标和精子形态，结果发现异常妊娠妇女配偶的精子状态指标的异常率高于对照组，可见精子成熟障碍是孕早期流产和胚停的危险因素，其可作为临床有效诊断指标。Eisenberg等[15]报道精子DNA碎片率会加大妊娠丢失风险。哈力旦帕合尔丁[16]通过对220例自然流产或发生胚停妇女的配偶和随机调查的180例男性（正常生育男性65名，不育男性115例）的精子核蛋白成熟度以及精子形态学的比较，发现核蛋白不成熟是胚停的危險因素，可通过药物治疗改善精子质量，提高分娩率。

4 内分泌异常

在正常的妊娠期，受精卵着床和妊娠均需要发育完好的子宫内膜，母体分泌的人绒毛促性腺激素（HCG）、子宫内膜激素、孕激素、孕酮（PROG）和雌激素水平与胚胎良好发育存在相关性。HCG在母体受精6 d开始分泌，在妊娠8～10周达到峰值，临床上可用于早孕检测，其主要功能是维持月经黄体的寿命，并促使月经黄体成为妊娠黄体，进而促进甾体激素分泌、绒毛发育及胎盘的形成[17]。在妊娠8周内，PROG由胎盘滋养层细胞分泌，其功能主要是松弛肌纤维，降低平滑肌兴奋性，并对受精卵发育有一定保护作用，PROG水平过低易导致流产等不良妊娠结局。孕8周胎儿，其胎盘分泌雌激素，雌激素水平正常可为胎盘植入提供良好的条件[18]。多晓玲[19]利用化学发光法检测比较正常妊娠、流产以及胚停孕妇血清中HCG、PROG和雌二醇（E2）水平，结果发现流产组和胚停组孕妇激素水平均低于正常妊娠组，且胚停孕妇激素水平明显降低，可见妊娠早期HCG、PROG和E2水平对维持正常妊娠起重要作用。李忠辉等[20]比较胚停与正常妊娠孕妇血清中HCG和PROG水平，结果发现胚停患者激素水平明显低于正常妊娠孕妇，可见PROG和HCG对胚胎发育的结局有一定提示作用。刘桂英等[21]报道孕前健脾补肾可改善孕期激素水平异常，降低不良妊娠结局的发生。

5 微生物感染

孕妇生殖道感染病原微生物易导致新生儿发育异常和胎儿先天性缺陷，感染泌尿生殖道的微生物主要是解脲支原体（UU）和沙眼衣原体（CT），正常情况下不会引起其他感染，但在其他因素影响的情况下，支原体感染会引发子宫内膜炎、输卵管炎、尿道炎及女性宫颈炎，严重影响女性生殖健康[22]，特别是孕前或孕早期感染UU、CT或者两者合并感染，其经产道可导致宫内感染，从而威胁胚胎的正常发育并易造成胚停[23]。薛杰等[24]检测胚停组和正常妊娠组的宫颈分泌物结果发现胚停患者支原体阳性率明显高于正常妊娠组。蒋旻珈等[25]比较感染支原体和衣原体的孕妇和正常妊娠孕妇的HCG和PROG水平，结果发现感染组HCG和PROG水平明显低于未感染组，从而影响胚胎发育甚至会导致胚停。郭华等[26]对人工流产和稽留流产患者的宫颈分泌物进行检测，发现稽留流产患者CT、UU甚至两者混合感染均高于人工流产组，支原体感染导致母体免疫力下降，并且损伤胚胎是造成胚停的重要原因。万优萍[27]报道不孕不育症患者感染CT和UU阳性率高于正常生育史女性，因此女性应关注自身健康，注重病原微生物的检查，并及时治疗。

6 子宫异常

子宫异常包含先天性子宫异常以及后天性病理状态（包含宫腔粘连、子宫内膜息肉、子宫肌瘤等），均影响胚胎发育以及妊娠结局[28]。先天性子宫异常是在孕早期10周，苗勒管受到内外因素影响发育异常，最终导致子宫发育停滞在不同的阶段，如融合异常、发育异常以及吸收不全等，且伴有骨骼畸形和泌尿系统异常，导致育龄女性胎儿宫内发育迟缓、自发性流产甚至不孕，严重威胁女性的身心健康[29]。盛敏毅等[30]报道子宫畸形加剧早期流产的风险，且早产儿、胎儿窒息死亡以及分娩并发症发生率高于健康女性。临床上应加强孕期管理，定期对胎儿和患者进行检查和检测，指导患者注意自我检查，出现异常应立即就医，缓解患者情绪，并给予鼓励和帮助。

7 母体免疫异常

受精卵是由来自母亲的卵子和来自父亲的精子结合发育形成胚胎，着床于母体子宫内膜，而胎儿与母体之间的免疫不适应将会导致母体排斥胎儿，影响胚胎的发育[31]。妊娠期孕妇体内缺乏封闭抗体，导致母胎免疫排斥，可采用父亲的血淋巴细胞进行免疫治疗，父亲与母亲双方的白细胞抗原相互排斥刺激孕妇体内封闭抗体的产生，从而提高胎儿的成活率[32]。抗精子抗体、抗子宫内膜抗体阳性是造成不孕不育的常见现象，精子和胚胎相对于母体均是异物，母体会产生免疫排斥，特别是黏膜和生殖道感染的女性易产生抗精子抗体;子宫内膜抗体会对子宫内膜造成损伤，影响女性内分泌和子宫内膜的发育，从而不能够给胚胎提供良好的发育环境[33]。牛永莉等[34]检测比较不良孕史妇女和正常妊娠孕妇的抗心磷脂抗体，结果发现不良孕史妇女的抗心磷脂抗体高于正常妊娠的妇女，因此早期检测抗心磷脂抗体可降低不良孕史的发生。

8 母胎血型不合

母胎血型不合可造成胎儿和新生儿发生溶血，严重可导致孕妇流产、死胎、早产以及新生儿黄疸，主要发生为夫妇Rh和ABO血型不合，胚胎红细胞表面抗原通过胎盘进入母体，母体产生抗体，产生同种免疫反应影响胚胎的发育。有过不良孕史的女性，产前应进行IgG抗体效价检测，有助于临床医生干预保护孕妇和胎儿的健康[35-36]。

9 总结与展望

胚停可对孕妇身心健康造成伤害，一旦出现胚停需进行人工流产手术取出胚胎，常会导致孕妇罹患盆腔炎、子宫内膜炎、感染、甚至输卵管堵塞，影响妇女的再次怀孕，同时孕妇承受较大心理负担会对再孕产生恐惧。胚停原因复杂且各原因之间存在相互作用，因此孕前应查明导致胚停的原因及影响妊娠结局的高危因素，并做好避孕措施以免造成再次伤害，应注意卫生，避免接触空气污染严重的环境，且少接触动物，饮食应多样化，适当补充叶酸，锻炼身体提高自身健康水平，改善精卵质量，促进优生优育。胚停的致病因素还需进一步全面研究，以降低胚停的发生率，减少不良妊娠结局的发生。

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