百年谜团：有两个熔点的奇异晶体

编译 蔡立英

研究人员在破解一个123年历史的谜团时发现，结构相同的结晶固体可以熔化成不同的液体。

当暴露于偏振光时，乙醛苯腙晶体在显微镜下看起来是彩色的

在1896年发表的一篇鲜为人知的论文中，德国化学家埃米尔·费歇尔（Emil Fischer, 因为合成糖和咖啡因获得1902年的诺贝尔化学奖）指出：其实验室生产了似乎违反热力学定律的晶体。令他困惑的是，固态乙醛苯腙（APH）可以在两个非常不同的温度下熔化。他周一生产的一批产品可能在65℃时熔化，而周四生产的一批产品则可能在100℃时熔化。

当时，同事和竞争对手告诉他，他一定是做错了。可是，费歇尔不这么认为；据他所知，在如此不同的熔点下熔化的这些晶体是完全相同的。英国和法国的一些研究组重复了他的研究工作，得到了同样令人费解的结果。但是，随着这些科学家的故去，这个谜团也逐渐被人们遗忘，被搁置在一个多世纪前用德语和法语出版的不起眼的学术期刊上。

要不是英国南安普顿大学84岁的化学家特里·思雷福尔（Terry Threlfall），这个谜团很可能会一直埋没在故纸堆里。大约10年前，思雷福尔偶然在图书馆中翻阅到费歇尔1896年的这篇论文，受到极大的吸引，令他下决心启动一项关于这种神秘晶体的国际研究项目。2019年早些时候，思雷福尔及同事在《晶体生长与设计》（Crystal Growth and Design）杂志上揭示了谜底：APH是第一个熔化时可以形成两种结构各异的液体的固体。出现哪种液体，归结到几乎无法检测到的微小污染。

被遗忘的谜团

对谜团的求解始于2008年，当时这位能流利说德语和热心科学史的学者（思雷福尔）正在查阅创刊140年的《德国化学学会报告》（Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft），寻找与他研究的二阶相变相关的有趣的固体研究工作。思雷福尔从费歇尔的论文中了解到这个遗失多年的谜题后，依据论文中描述的实验方法，得到了按照同样的特殊模式熔化的APH样本：一批在60℃左右熔化，另一批在90℃～95℃熔化。

1904年，在实验室工作的诺贝尔奖获得者埃米尔·费歇尔。这是在他描述具有多个熔点的神秘固体的8年后

正如费歇尔125年前所知，热力学定律不允许有这样的分子。如果一对固体具有不同的熔点，则它们必须在结构上不同。然而，思雷福尔和一些同事在费歇尔的化合物上尝试的所有现代结构分析技术，都证实了费歇尔在19世纪的研究结果。无论是X射线衍射、核磁共振，还是红外光谱分析，所有分析技术都得出难以置信的结论：熔点如此不同的晶体在结构上竟是完全相同的。

思雷福尔坦言：“两年来，我们百思不得其解，不知道是应该相信自己亲眼所见的证据，认为我们需要改写宇宙的法则；还是应该相信热力学，觉得我们只是无能的实验者。”

拼凑谜团的答案

解决这个谜团的第一条线索来自于APH晶体的制备方法。APH分子（C8H10N2）由一个苯环与一对氮原子连接而成，其中一个氮原子与氢原子连接，还有一个指向向上或向下的甲基。化学家通过将固体乙醛（乙醛是许多有用的化学反应的前体，也是一种天然存在于水果中的化合物）溶解在含水乙醇中，并加入几滴苯肼液体（苯肼也是由费歇尔最先制备和表征，他在糖类开创性研究中用到了它）来制备APH。如果将混合物冷却并搅拌，则会出现锯齿状薄片，然后开始出现较厚的APH晶体块。

根据费歇尔时代的研究报告，有迹象表明，杂质可能在APH令人费解的熔化现象中发挥作用。加入几滴酸，可以使结晶过程转向分子的低熔点模式；而加入碱，则会出现高熔点的晶体。思雷福尔证实了这一说法，并发现他可以在两种熔化模式之间转换。低熔点APH晶体可以通过将其暴露于氨蒸气中而变成在较高温度下熔化，而高熔点APH晶体则只需要喷一点酸就可以降低其熔点。

APH晶体的这种双熔点可转换特性似乎表明，酸的作用像岩盐可以降低水冰的熔点一样。但是，要让岩盐改变水冰的熔点，就必须添加大量的岩盐：添加量要足以在对冰的结构的仔细检查中显示。在低至千分之一摩尔当量时，转换APH的熔点所需的酸或碱的量几乎为零；无论发生什么污染，都检测不到晶体结构的物理变化。

思雷福尔从荷兰拉德堡德大学的固体物理学家雨果·米克斯（Hugo Meekes）那里得到了一些重要帮助。2012年，米克斯在听到思雷福尔关于这个难题的演讲之后，想知道答案是否可能与另一种同样令人好奇的现象有关，这种现象称为“多晶型消失的问题”。这是制药公司的一大危害，表现为生产出与所需产品“略微但必定不同”的固体。多晶型物的组成物质是相同的，只是晶体结构不同，因而具有不同的性质。例如，20世纪90年代后期，雅培制药公司发现，他们生产出抗病毒晶体化合物利托那韦的可溶性较低的多晶型物。

多晶型物消失的原因存在争议，但米克斯认为，原因似乎归结到难以察觉的污染：也许空气中的单个分子通过散播有问题的晶体类型就会破坏这个过程。他说：“这听起来令人难以置信，但这是唯一的解释；我们认为APH的情况一定与此类似。”

但是，APH的例子并不符合这种模式。在不同温度下熔化的APH晶体不是多晶型，它们的晶体结构是完全相同的，研究人员也未发现其他任何结构差异。例如，当一些分子的相同原子以不同的模式排列时，会显示出不同的物理性质，这称为异构化。但是，两种熔点的固体APH都含有甲基向下的Z异构体。

米克斯也被难倒了。

在2011年的一次会议上，思雷福尔遇到了葡萄牙里斯本大学的固体物理学家、热力学研究者恩特·皮耶达德（Enter Manuel Minas da Piedade）。这位葡萄牙物理学家起初提供的预感导致了另一个死胡同，后来他做了很多科学家在面对无法拼凑在一起的谜团时都会做的事情：回到最基本的原则。因为如果初始状态和最终状态相同，相同材料不可能在不同温度下熔化。他指出，“要么起初的晶体状态不同，或者最终状态不同”。

在此之前，思雷福尔和越来越感兴趣的同事进行的所有测试都集中在固体APH上，因为熔点的差异通常源于固体的差异。但是，2015年，研究人员跳出主攻固体的惯性思维，转而研究熔化后出现的液体；这时，意想不到的转机出现了。

特里·思雷福尔及同事证实，APH晶体存在低熔点型和高熔点型。y轴表示晶体熔化时吸收的热量；曲线下的面积则表示测量到的吸热

研究的共同作者西蒙·科尔斯（Simon Coles，左）和特里·思雷福尔在南安普顿大学的英国国家晶体学服务中心开展了一些APH结构检测工作

米克斯回到荷兰，在固体核磁共振波谱仪中旋转装在微管中的热熔融APH，一次用低熔点样品，一次用高熔点样品。米克斯说，偶尔温度达到高于这台精密仪器的100℃阈值，对仪器造成损耗，导致“技术人员皱眉”，但冒这个风险是值得的。他发现两种液体的光谱是不同的，相同的固态晶体熔化形成了两种具有不同结构的液体，这是前所未有的发现。“对于发生了什么，我们认为已经掌握了线索。”米克斯回忆起在一次会议上这样告诉思雷福尔。

变化多端的液体

经过进一步研究，米克斯、思雷福尔和同事很快发现：APH晶体熔化后的差异可以归结为异构化，但仅限于液相。尽管固体APH仅由Z异构体组成，但液体APH也含有甲基向上的E异构体。在液体状态下，分子间隔更远，因此具有更大的操纵空间，APH可以在两种构型之间转换，直到找到最稳定的混合。结果证明，最稳定的混合为：1/3是Z异构体、2/3是E异构体。

达到平衡态时，每种异构体的相对量由分子的吉布斯自由能（这是度量热力学势的物理量）决定。随着吉布斯自由能的差异增加，一种异构体相对于另一种异构体的比例也在增加。思雷福尔指出，令APH如此与众不同的原因在于：液体APH的最佳异构体组合与固体APH的最佳异构体组合不同。他认为，“固态晶体完全由Z分子组成，这表明它们一定具有更有利的结构方式”。

测试表明，高熔点固体APH熔化成液体后，全部是Z异构体；然后Z型分子开始转化成E型，直至它们达到稳定的混合。但是，当低熔点固体APH熔化时，它几乎立即达到2/3是E型的稳定混合。熔化后的两种液体不同（因此熔点也不同），仅仅是因为其中一种代表的是中间阶段。

APH的两种异构体：作为固体，APH分子呈甲基向下的Z型（左）；但液体APH还含有甲基向上的E异构体

液体APH的NMR分析揭示了低熔点型和高熔点型之间的结构差异

这是一种熔点抑制效应（melting-point suppression effect），就像盐和冰一样；但是，这种抑制效应比研究团队中任何人想象的都要大得多。那么，背后的机制是什么呢？他们认为像盐一样，一定是杂质在作怪。就像危害制药行业的多晶型消失一样，这种杂质小到无法识别或测量。思雷福尔认为，氢离子一定是附着在固态晶体表面并催化了从Z型向E型的转变。为此，这些质子改变了氮原子的电子密度，从而使APH分子中氮和碳原子之间的连接从强双键转化为弱单键。因此，键可以自由转换，从而可以在Z型和E型之间进行更快速的切换。

在不存在酸的情况下，Z型固体熔化成Z型液体，然后该Z型液体开始转变成E型液体，直至达到稳定的1∶2比例。但是，当酸存在时，催化效应加速了从Z型到E型的转换，快速到一旦固体熔化就发生了转换。

总的来说，起始的固体是相同的，最后得到的液体是相同的，并且使用的能量是相同的，宇宙定律是安全的。在法国鲁昂大学从事热力学和固体物理学研究的热拉尔·科克雷尔（Gérard Coquerel）指出（他并没有参与该项目）：这是一个重要的发现，有机化学家和其他依靠熔点来表征化合物的研究者应该重视这一发现。“这表明，有时需要谨慎对待我们所认为的熔点。”他说。

思雷福尔认为，费歇尔如果在天有灵，看到他生前求索的谜团终于找到了答案，应该会很高兴；而19世纪的化学家很可能已经明白了这一答案。虽然思雷福尔团队的研究工作开辟了真正的新领域，但米克斯爽快地承认，发生熔点抑制效应的情形非常特殊，以至于这项研究不太可能有用。该团队甚至没有为这个相同固体可以熔化成不同液体的物理过程命名。思雷福尔说：“如果其他人想要命名，那他们就尽管来命名吧；但是如果你问我的意见，我觉得，科学文献中已经充斥着太多不必要的术语了。”