益心通络胶囊防治微循环障碍的机制研究*

孟宪亮

冠脉微循环是微动脉、毛细血管、微静脉构成的循环系统，是保证心脏完成正常生理活动的结构基础[1]。冠脉微循环障碍直接影响心脏的功能、代谢，是冠状动脉疾病发生、发展、预后的独立预测因素[2]。研究指出，血管内皮细胞损伤和炎症反应是导致冠脉微循环障碍发生的重要病理因素[3]。内皮细胞损伤因子(ET-1)是一种血管活性多肽，其水平升高可促进血管强烈收缩，引起血液流变学改变，诱发微循环障碍[4]。炎症细胞因子(IL-6、hs-CRP)不仅可以直接引起动脉粥样硬化斑块的破裂，加重微循环障碍的发生，同时又是导致血管内皮受损的直接因素[5]。因此，抑制炎症反应，改善血管内皮功能是治疗冠脉微循环障碍的重要靶点。前期研究已表明，益心通络胶囊能改善冠脉微循环病变，增强心功能，减轻心肌损伤，但未涉及其发病机制研究[6]。本研究重点观察了益心通络胶囊在改善冠脉微循环障碍方面的作用机制，力求为中医学在治疗冠脉微循环障碍方面提供新的临床方法及方药。

1 资料与方法

1.1 一般资料将2018年1月—2019年1月在泰安市中医医院住院诊断为冠心病PCI术后微循环障碍患者80例，根据其进入临床观察先后顺序选择随机数字表法分为治疗组和对照组，每组40例。治疗组40例：男19例，女21例；年龄43～75岁，平均年龄(59.33±6.26)岁；合并高血压病26例，糖尿病14例，心律失常7例。对照组40例：男17例，女23例；年龄42～74岁，平均年龄(60.15±7.03)岁；合并高血压病23例，糖尿病12例，心律失常9例。2组治疗过程中病例无脱落。治疗组与对照组在性别、年龄及伴随疾病等一般资料方面比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准冠心病PCI术后微循环障诊断标准：1)所有患者行冠脉造影测定微循环阻力系数(IMR)值，以IMR=32U为界值，判定冠脉微循环障碍与否；2)符合TIMI血流分级评价标准中2级标准：造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但造影剂充盈及清除的速度较正常冠状动脉延缓(大于3个心动周期)。中医辨证诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]，结合《中医临床诊疗术语证候部分》制定气虚血瘀痰阻证型。主症：胸闷，胸痛，心悸，气短；次症：自汗，疲倦乏力，身体困重，咳嗽，咳痰，食少，不寐；舌脉：舌暗红或紫暗，苔薄黄或黄厚腻；脉弦滑或滑数。具备主症2个及以上，次症3个及以上者，结合舌象、脉象可诊断。

1.3 纳入标准1)符合冠心病PCI术后出现冠脉微循环障碍的诊断标准；2)符合中医辨证属气虚血瘀，痰浊阻络证型；3)年龄40～76岁，男女性别不限；4)受试者自愿参加，签署知情同意书。

1.4 排除标准1)急性心肌梗死、心功能不全及其他器质性心脏病伴随严重心律失常者；2)可疑主动脉夹层，自身免疫性疾病、出血性疾病、合并肿瘤者；3)年龄在40岁以下，76岁以上者；4)不能按规定用药，无法判定疗效，或资料不全者。

1.5 治疗方法2组均给予西医基础治疗：阿司匹林肠溶片(100 mg/片，拜耳医药保健有限公司，1片/d)；硫酸氢氯吡格雷(25 mg/片，深圳信立泰药业股份有限公司，3片/d)；瑞舒伐他汀钙(5 mg/片，鲁南贝特制药有限公司，1片/d)；单硝酸异山梨酯缓释片(40 mg/片，鲁南贝特制药有限公司，1片/d)；高血压、糖尿病、心律失常控制在理想范围之内，根据病情，酌情给予药物。治疗组在对照组基础上加用益心通络胶囊(鲁药制 ZBZ1789：黄芪、人参、麦冬、丹参、降香、枳壳、川芎、茯苓、制半夏、瓜蒌、薤白、陈皮、甘草)，每次4粒，3次/d。2组疗程均为8周，比较治疗前后各项指标变化。

1.6 观察指标1)观察治疗前后中医症状疗效及总积分：胸闷、胸痛、心悸、气短主症及自汗、疲倦乏力、身体困重、咳嗽、咳痰、食少，不寐次症，主症按轻、中、重分别计2、4、6分，次症按轻、中、重分别计1、2、3分。2)微循环阻力系数(IMR)、慢血流现象(CSFP)检测：治疗前后分别检测2组患者的 IMR、TIMI血流判定微循环障碍程度。3)内皮细胞损伤因子(ET-1)检测：采用酶联免疫吸附法检测治疗前后患者血浆 ET-1 水平变化，试剂盒由武汉华美物科技有限公司提供(CSB—E07007 h)，严格按照试剂盒说明书操作。4)白细胞介素6(IL-6)检测：采用罗氏Cosbase601型全自动电化学发光免疫分析系统检测血清 IL-6 含量，严格按照试剂说明书进行。 5)超敏C反应蛋白(hs-CRP)检测：采用西门子BN ProSpec全自动蛋白分析仪检测血清 hs-CRP 含量，严格按照试剂说明书进行。6)安全性评价：治疗前后进行肝、肾功能，血、尿、大便常规检查，监测不良反应发生情况。

1.7 疗效标准1)中医症状疗效评定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]。疗效指数(N)=(疗前总分值-疗后总分值)/疗前总分值×100%。显效：症状、体征明显改善，积分减少70%以上；有效：症状、体征均有好转，积分减少30%以上；无效：症状、体征无明显改善，甚或加重，积分减少小于30%；加重：症状、体征均有加重，积分减少小于0。2)微循环阻力判定标准：根据IMR=Pa×Tmm×(Pd-Pw)/(Pa-Pw)公式计算，IMR<25:正常；IMR>30:异常；25≤IMR≤30:灰色地带。TIMI血流分级：TIMI 0级：无灌流，闭塞部位及远端无前向血流充盈；TIMIⅠ级：微灌流，造影剂通过闭塞部位，但在任一时刻都无通过闭塞段远端血管的前向血流；TIMIⅡ级：部分灌流，造影剂通过闭塞段并到达远端血管，但其充盈速度与正常血管相比明显减慢；TIMI Ⅲ级：完全灌流，前向血流充盈远端血管快速而完全。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0进行分析，定量资料在满足正态性和方差齐性条件下进行方差分析，组间比较采用 Dunnett检验，定性资料采用卡方检验，临床等级资料采用 Ridit 分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗后中医症状疗效比较治疗组总有效率为85.0%，对照组总有效率为57.5%，经Ridit分析，治疗组中医症状疗效改善程度优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗后中医症状疗效比较 (例，%)

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.2 2组患者治疗前后中医症状总积分比较与治疗前比较，治疗组中医症状总积分显著降低(P<0.01)，对照组总积分降低(P<0.05)；2组治疗后比较，治疗组中医症状总积分改善显著优于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后中医症状总积分比较(例，

注：与本组治疗前比较，1)P<0.01，3)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.3 2组患者治疗前后IMR、ET-1比较组内比较，2组治疗后IMR、ET-1指标均下降，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；治疗后2组间比较，治疗组改善微循环阻力系数、内皮细胞损伤因子均优于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后IMR、ET-1比较 (例，

注：与本组治疗前比较，1)P<0.01，4)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.01，3)P<0.05

2.4 2组患者治疗后TIMI血流分级比较治疗组TIMI血流分级以Ⅲ级为主，改善率为72.5%，对照组改善率为50.0%，经Ridit分析，治疗组TIMI血流分级改善程度优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗后TIMI血流分级比较 (例，%)

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.5 2组患者治疗前后IL-6、hs-CRP比较治疗组IL-6、hs-CRP水平较治疗前显著下降(P<0.01)，对照组炎症因子水平下降(P<0.05)；2组治疗后比较，治疗组优于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表5。

表5 2组患者治疗前后IL-6、hs-CRP指标比较 (例，

注：与本组治疗前比较，1)P<0.01，4)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05，3)P<0.01

2.6 安全性评价2组治疗前后肝、肾功能，血、尿、大便常规未见异常，未出现药物过敏及其他不良反应。

3 讨论

根据冠脉微循环障碍临床表现和发病特点，可将其归属于中医学“胸痹”“心痛”“真心痛”等疾病的范畴。其病性乃属本虚标实之证，由气血阴阳亏虚，气滞、寒凝、痰浊、血瘀所致。随着对本病研究的深入，现代医家逐步认识到气痰瘀在本病发病过程中起到的重要作用[8～10]。《医林改错》言：“元气即虚，必不能达于血管，血管无气……血无气载则必瘀凝”。《证因脉治》载：“胸痹之因……饮食不节，饥饱损伤，痰凝血滞，中焦混浊，则闭食闷痛之证作矣”。本病患者多年迈体虚，气机失调，加之嗜食膏梁厚味，易伤脾胃，聚湿生痰，痰浊不化，郁久化热，灼血成瘀，痹阻心脉，则发为本病。因此，益气活血，化痰通络是本病的重要治法。

血管内皮调节血管壁的动态平衡是通过内分泌以及激素样反应来实现的，内皮因子的功能失调可引起血管舒张异常，导致微血管功能障碍的发生[11]。ET-1是最强的血管收缩活性多肽，可引起冠状动脉和全身动脉的收缩，促进细胞外基质的增生及动静脉血栓的形成，是造成冠脉痉挛或闭塞，加重心肌缺血、缺氧的重要因素[12,13]。Pekdemir等[14]研究指出，慢血流患者血浆ET-1水平释放增加，患者存在内皮功能受损。而血浆ET-1水平越高，冠脉病变发生支数越多、狭窄程度越大[15]。本研究结果表明，冠脉支架植入患者血浆内皮细胞损伤因子水平升高，存在微循环障碍，给予益心通络胶囊治疗后，其血浆水平下降，说明益心通络胶囊可降低ET-1水平，改善微循环障碍。

炎症反应不仅可以诱发动脉粥样硬化，又可进一步加重冠脉慢血流现象的发生。研究指出，冠脉慢血流患者TIMI血流帧数与hs-CRP、IL-6具有正相关性[16]。hs-CRP是反映冠脉斑块炎症状态的敏感指标，能增加单核细胞诱导蛋白1和内皮细胞黏附分子的表达，影响冠状动脉的微循环血流[17,18]。IL-6起到中枢性的炎症调节作用，在炎症过程中大量的炎性细胞浸润和激活，引起强烈的免疫应答过程，其介导的白细胞黏附可增加心肌细胞损伤和冠脉慢血流的发生[19]。同时，这些炎症反应介导的白细胞黏附和级联可导致内皮功能损伤，而内皮损伤又可进一步导致冠脉微循环障碍的发生[20]。

本研究结果显示，冠脉微循环患者其炎症细胞因子水平升高，血管内皮损伤增加，微循环阻力系数增大，TIMI血流分级加重，提示hs-CRP、IL-6、ET-1可导致患者冠脉微循环病变，增加中医症状积分。在给予益心通络胶囊治疗后，可降低炎症因子水平，减轻血管内皮损伤，降低IMR系数，促进TIMI血流恢复，纠正中医症状积分，在冠脉微循环病变中起到积极的治疗作用。