国内核苷(酸)类抗乙肝病毒药物专利及市场分析

王海翔 潘裕生 张金梁

摘 要：乙型肝炎（乙肝）病毒感染是病毒性肝炎的主要致病因素，继而引起肝硬化、肝癌，严重者危及生命。中国作为全球乙肝感染大国，虽然疫苗使用非常成功，但由于人口基数大，既往感染率高等原因，乙肝病毒携带率及乙肝发病率均处于高位水平。针对具有一定指征的病毒性肝炎，在临床上采用抗病毒治疗具有很好的疗效。抗乙肝病毒药物主要有干扰素和核苷（酸）类药物，而核苷（酸）类抗乙肝病毒药物在临床上应用较多，市场占比大。基于此，本文对国内核苷（酸）类抗乙肝病毒药物专利及市场进行分析，为相关医药企业市场决策提供参考。

关键词：乙肝;核苷（酸）类药物;专利;市场

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是引起乙肝的病原体，乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由HBV引起的以肝脏病变为主的一种传染病，主要传染途径包括母婴传播、血液传播和性传播。感染HBV后可导致慢性肝炎、肝硬化、肝癌，HBV感染已经是最严重的全球性的公共卫生问题之一。自1998年，葛兰素史克（GSK）公司研发的第一个核苷类似物药物拉米夫定上市以来，核苷（酸）类抗HBV药物取得了蓬勃的发展，一系列高效的抗HBV药物被用于临床，主要包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、丙酚替诺福韦等，对全球抗击乙肝，彻底消除乙肝具有重要意义。随着中国医药产业的不断发展，一大批进口原研药及国内本土仿制药纷纷上市，核苷（酸）类抗HBV药物的专利和市场格局也发生了一定变化。

1 国内乙肝流行病学

HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV 感染者[1]。每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌[2]。我国肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。2014年中国疾病预防控制中心对全国1-29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1-4岁、5-14岁和15-29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%[3]。自1992年，国家把乙肝疫苗纳入计划免疫管理，所有新生儿接受乙肝疫苗之后，新生儿感染率大幅下降。从近十年的乙肝报告发病数来看，我国乙肝发病报告数仍有上升趋势。2008年至2018年我国乙肝报告发病数见图1。

2 专利分析

由中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同发布的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）提出的乙肝治疗目标为：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。推荐的核苷（酸）类药物包括：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯。五种药物目前在国内均已上市，包括原研品种和国内仿制品种，因此不存在专利壁垒。值得关注的是，美国吉利德科学公司于2001年通过PCT途径申请了替诺福韦艾拉酚胺的化合物专利，在全球范围进行了化合物的保护，替诺福韦艾拉酚胺的化合物专利最早于2021年7月在中国到期。目前，替诺福韦艾拉酚胺在国内已获得上市批件，通用名为富马酸丙酚替诺福韦片（商品名：韦立得）。其专利情况也受到了广泛关注，截止2019年6月，共检索到国内发明专利66篇，国内对该品种关注最早的公司为四川海思科制药有限公司，该公司替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型及其制备方法和用途（授权公告号：CN 105646584 B）及替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途（授权公告号：CN 106414466 B）专利已经授权。其它具有该药物授权专利的公司包括：杭州和泽医药科技有限公司、成都苑东药业有限公司、广州同隽医药科技有限公司、上海礼泰医药科技有限公司、福建广生堂药业股份有限公司等，专利具体情况见图2。

3 上市情况分析

自1999年，拉米夫定（贺普丁）在国内上市以来，阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯等先后在国内上市。另外，吉利德最新抗HBV药物于2016年11月以Vemlidy（韦立得）的商品名获得FDA批准，是近10年来FDA批准的唯一一个乙肝药物，该药2016年12月在日本上市，并于2017年1月9日在欧洲获批，2018年11月14日在国内获批上市。目前，除丙酚替诺福韦外，其它各类抗HBV病毒药物均出现了国内仿制药，且部分厂家已先后通过了国内仿制药一致性评价。国内抗HBV药物上市情况见图3。

4 市场分析

根据《2018年中国卫生健康统计年鉴》数据显示，病毒性肝炎无论在发病人数、发病率（1/10万）、死亡率（1/10万）等均居甲乙类法定报告传染病之首。2017年国内抗乙肝病毒药物总体市场已达到150亿元规模，其中在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端抗乙肝病毒（HBV）药物销售额已超过125亿元。另外，由于国内医疗水平与发达国家尚有一定差距，乙肝治疗费用较高等因素导致我国乙肝治疗率较低，因此，未来抗HBV药物市场仍然有巨大的发展空间。数据显示，恩替卡韦占有半壁江山，超过了50%的市场占有率且有上升趋势，同样作为一线用药的替诺福韦也增速明显。阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定市场额度出现下降趋势。抗HBV药物市场份额见表1。

5 结论

随着韦立得在国内上市，《EASL乙型肝炎诊疗指南》中的6个抗乙肝病毒药物已全部进入中国临床使用，这推动着国内乙肝治疗市场的不断洗牌，未来十年，中国仍将是乙肝用药最大的市场。隨着仿制药一致性评价工作的持续推进，将会有越来越多的企业加入到抗HBV市场竞争中。考虑到我国目前HBV携带者和乙肝发病者的存量较大，未来一定时间内，我国抗HBV用药市场仍将快速增长。

参考文献：

[1]OTT JJ，STEVENS GA，GROEGER J，et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection： new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity[J].Vaccine，2012，30（12）：2212-2219.

[2]LOZANO R，NAGHAVI M，FOREMAN K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet，2012，380（9859）：2095-2128.

[3]王贵强，王福生，成军等.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].实用肝脏病杂志，2016，19（3）：389-400.